実験的後天性免疫不全症候群関連シミアンリンパ腫における増殖・アポトーシス関連遺伝子発現

Proliferation and apoptosis-related gene expression in experimental acquired immunodeficiency syndrome-related simian lymphoma.

• E Castaños-Vélez
• T Heiden
• M Ekman
• J Lawrence
• G Biberfeld
• P Biberfeld

抄録

シミアン免疫不全ウイルス（SIVsm）に感染した10匹のシノモルグス猿のリンパ腫を増殖活性とアポトーシス関連遺伝子発現について調べた。すべてびまん性大細胞リンパ腫であり、単発性またはオリゴクロナリティを示し、9/10の二倍体細胞DNA含量を示した。エプスタインバーウイルス（HVMF-1）に対するシミアンホモログの発現が9例で認められた。これらのリンパ腫は、Ki67免疫染色およびDNAフローサイトメトリーにより中等度から高増殖性を示し、TdT媒介dUTPニックエンド標識（TUNEL）により検出されたアポトーシス細胞の数は少なかった。免疫組織化学は、豊富な腫瘍浸潤性TIA-1(+)細胞傷害性リンパ球(CTL)とマクロファージを示した。Bcl-2, Mcl-1, Bax, Bakも免疫染色により腫瘍細胞に存在していたが、p53は存在しなかった。これらの知見は、HVMF-1感染とBcl-2の発現によるリンパ腫のアポトーシス指数の低下との間に因果関係があることを示唆している。腫瘍に浸潤するCTLの機能が明らかに非効率であることは、CTLの不活性化および/またはCTLの作用に対するリンパ腫細胞の抵抗性に起因する可能性がある。腫瘍はCD18、CD29およびCD49dに対する免疫反応性を示したが、CD11aに対する免疫反応性は示さず、ヒトエプスタインバーウイルス（EBV）関連リンパ腫の表現型を模倣していた。以上のことから、後天性免疫不全症候群（AIDS）関連リンパ腫（ARL）とヒトARLおよび他の免疫抑制関連リンパ腫との間には高い類似性があることが示唆された。

Lymphomas in 10 cynomolgus monkeys infected with a simian immunodeficiency virus (SIVsm) were studied with regard to proliferative activity and apoptosis-related gene expression. All were diffuse large-cell lymphomas, showed mono or oligoclonality and a 9/10 diploid cellular DNA content. Expression of a simian homologue to Epstein-Barr virus (HVMF-1) was shown in nine cases. The lymphomas showed moderate to high proliferative activity by Ki67 immunostaining and DNA flow cytometry, and a low number of apoptotic cells detected by TdT-mediated dUTP nick-end labeling (TUNEL). Immunohistochemistry showed abundant tumor infiltrating TIA-1(+) cytotoxic lymphocytes (CTL) and macrophages. Bcl-2, Mcl-1, and also Bax and Bak, but not p53 were demonstrable in the tumor cells by immunostaining. Our findings suggest a causal relationship between HVMF-1 infection and a low apoptotic index of the lymphomas due to the expression of Bcl-2. The apparent inefficient function of tumor-infiltrating CTL could be due to inactivation of CTL and/or resistance of the lymphoma cells to CTL effects. The tumors showed immunoreactivity for CD18, CD29, and CD49d, but not for CD11a, mimicking the phenotype of human Epstein-Barr virus (EBV)-related lymphomas. In summary, our observations indicate a high similarity between this simian model of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related lymphomas (ARL) and human ARL and other immunosuppression-related lymphomas.