ライソゾーム結合タンパク質mEAK-7を標的とした癌治療

Targeting of lysosomal-bound protein mEAK-7 for cancer therapy.

抄録

mEAK-7（哺乳類EAK-7またはMTOR-associated protein, eak-7 homolog）は進化的に保存されたリソソーム膜タンパク質で、いくつかの癌細胞で高発現している。最近の複数の研究により、mEAK-7はalternative mTOR複合体を介したmTOR（哺乳類/ラパマイシン標的）シグナル伝達の正の活性化因子であることが同定され、mEAK-7が癌の増殖と遊走の促進において重要な役割を果たしていることが示唆されている。さらに、mEAK-7とV-ATPase（細胞内のpH恒常性を調節するタンパク質複合体）との相互作用を調べた構造解析から、mEAK-7がV-ATPaseを介したmTORC1の活性化に寄与している可能性が示唆された。mEAK-7のC末端αヘリックスはV-ATPaseのDおよびBサブユニットに結合し、Bサブユニットを挟み込むようなグリップを作る。mEAK-7はまた、DNA-PKcs（DNA依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット）との相互作用を通して、DNA損傷を介したmTORシグナル伝達を維持することにより、化学療法抵抗性と放射線抵抗性を促進する。これらの知見を総合すると、mEAK-7は腫瘍に対する有望な治療標的となる可能性がある。しかしながら、癌におけるmEAK-7の正確な分子機構とシグナル伝達経路はほとんど未知のままであり、さらなる研究の必要性を促している。ここでは、最新の研究をレビューすることにより、正常な生理学と癌の発生におけるmEAK-7の現在知られている役割を要約し、癌の標的治療におけるmEAK-7の将来の発展の可能性について議論する。

mEAK-7 (mammalian EAK-7 or MTOR-associated protein, eak-7 homolog), is an evolutionarily conserved lysosomal membrane protein that is highly expressed in several cancer cells. Multiple recent studies have identified mEAK-7 as a positive activator of mTOR (mammalian/mechanistic target of rapamycin) signaling via an alternative mTOR complex, implying that mEAK-7 plays an important role in the promotion of cancer proliferation and migration. In addition, structural analyses investigating interactions between mEAK-7 and V-ATPase, a protein complex responsible for regulating pH homeostasis in cellular compartments, have suggested that mEAK-7 may contribute to V-ATPase-mediated mTORC1 activation. The C-terminal α-helix of mEAK-7 binds to the D and B subunits of the V-ATPase, creating a pincer-like grip around its B subunit. This binding undergoes partial disruption during ATP hydrolysis, potentially enabling other proteins such as mTOR to bind to the α-helix of mEAK-7. mEAK-7 also promotes chemoresistance and radiation resistance by sustaining DNA damage-mediated mTOR signaling through interactions with DNA-PKcs (DNA-dependent protein kinase catalytic subunit). Taken together, these findings indicate that mEAK-7 may be a promising therapeutic target against tumors. However, the precise molecular mechanisms and signal transduction pathways of mEAK-7 in cancer remain largely unknown, motivating the need for further investigation. Here, we summarize the current known roles of mEAK-7 in normal physiology and cancer development by reviewing the latest studies and discuss potential future developments of mEAK-7 in targeted cancer therapy.