好中球-骨形成細胞軸は歯周炎における骨破壊を促進する

The neutrophil-osteogenic cell axis promotes bone destruction in periodontitis.

抄録

免疫-間質細胞相互作用は、健康と疾患において重要な役割を果たしている。ヒトで最も罹患率の高い感染症である歯周炎では、免疫細胞が口腔粘膜に集積し、骨芽細胞や歯根膜細胞などの骨形成細胞にRANKL（receptor activator of nuclear factor-κB ligand）の発現を誘導することで骨破壊を促進する。しかし、歯周炎における免疫-骨細胞相互作用の詳細なメカニズムは完全には解明されていない。我々は、マウス歯周病巣のシングルセルRNAシークエンシング解析を行い、好中球と骨形成細胞のクロストークが歯周炎による骨量減少に関与していることを明らかにした。歯周病巣には好中球が著明に浸潤しており、in silico解析の結果、好中球はサイトカイン産生を介して骨形成細胞と相互作用していることが示唆された。歯周好中球に発現するサイトカインのうち、オンコスタチンM（OSM）は初代骨芽細胞におけるRANKL発現を強力に誘導し、骨形成細胞におけるOSM受容体の欠失は歯周炎誘発性骨欠損を有意に改善した。エピゲノム解析により、骨形成細胞においてOSMが制御するRANKLエンハンサー領域が同定され、このエンハンサーを欠損したマウスでは、生理的な骨代謝を維持したまま歯周骨量の減少が認められた。これらの知見は、細菌感染時の骨制御における好中球の役割に光を当て、骨免疫クロストークの根底にある新たなメカニズムを浮き彫りにした。

The immune-stromal cell interactions play a key role in health and diseases. In periodontitis, the most prevalent infectious disease in humans, immune cells accumulate in the oral mucosa and promote bone destruction by inducing receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL) expression in osteogenic cells such as osteoblasts and periodontal ligament cells. However, the detailed mechanism underlying immune-bone cell interactions in periodontitis is not fully understood. Here, we performed single-cell RNA-sequencing analysis on mouse periodontal lesions and showed that neutrophil-osteogenic cell crosstalk is involved in periodontitis-induced bone loss. The periodontal lesions displayed marked infiltration of neutrophils, and in silico analyses suggested that the neutrophils interacted with osteogenic cells through cytokine production. Among the cytokines expressed in the periodontal neutrophils, oncostatin M (OSM) potently induced RANKL expression in the primary osteoblasts, and deletion of the OSM receptor in osteogenic cells significantly ameliorated periodontitis-induced bone loss. Epigenomic data analyses identified the OSM-regulated RANKL enhancer region in osteogenic cells, and mice lacking this enhancer showed decreased periodontal bone loss while maintaining physiological bone metabolism. These findings shed light on the role of neutrophils in bone regulation during bacterial infection, highlighting the novel mechanism underlying osteoimmune crosstalk.