潜在性甲状腺機能低下症の妊孕性と妊娠転帰に対するレボサイロキシン治療の効果：無作為化対照試験の系統的レビューとメタアナリシス

Effects of Levothyroxine Treatment on Fertility and Pregnancy Outcomes in Subclinical Hypothyroidism: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials.

抄録

サイロトロピン（TSH）が上昇し、遊離サイロキシン値が正常であることで定義される潜在性甲状腺機能低下症は、早産、子癇前症、妊娠低月齢などの有害な妊娠転帰と関連している。潜在性甲状腺機能低下症におけるレボサイロキシン（LT4）治療の妊娠転帰に対する有効性については不明確であるにもかかわらず、LT4は治療前のTSH値の閾値を2.5mU/Lとして広く投与されている。本研究の目的は、2.5mU/Lを超えるTSH値を含む潜在性甲状腺機能低下症に対する妊娠周期のLT4治療の有効性を調査し、LT4治療が有益な潜在性甲状腺機能低下症の特徴を明らかにすることである。 当初から2023年2月までのランダム化比較試験の系統的レビューとメタアナリシスを行った。妊娠前および妊娠中の潜在性甲状腺機能低下症に対するLT4のプール効果を分析した。妊娠前の主な転帰は、生存出産、妊娠、流産であった。妊娠中の主な転帰は、生存出産、流産、早産であった。TSH値が2.5〜4.0と4.0mU/L以上の潜在性甲状腺機能低下症に対するLT4の効果を比較するために、サブグループ解析を行った。 同定された888件の研究のうち、27件のフルテキスト論文が適格かどうかスクリーニングされた。768人が参加した妊娠前の治療に関する5つの研究と2622人が参加した妊娠初期の治療に関する8つの研究が分析された。TSH＞4.0mU/Lの潜在性甲状腺機能低下症における妊娠前治療に関する2件の研究のうち1件はバイアスのリスクが高く、もう1件は64人の参加者で構成されていた。妊娠前のLT4治療は、生児出生率や妊娠率の改善、流産の減少に有意な効果はなかった（リスク比[RR]、95％信頼区間）：それぞれ1.41（0.84-2.36）、1.73（0.88-3.39）、0.46（0.11-2.00）であった。妊娠中のLT4投与は、生児出生率の上昇（RR 1.03、0.98-1.09）および流産率の低下（RR 1.01、0.66-1.53）と有意な関連はなかった。妊娠中の早産に対するLT4治療の効果は、TSH値によって有意に異なっていた（＝0.04）；TSH＞4.0mU/Lの潜在性甲状腺機能低下症のサブグループでは正の効果が示された（RR 0.47、0.20-1.10）が、TSH 2.5-4.0mU/Lのサブグループでは有意な効果は認められなかった（RR 1.35、0.79-2.31）。 潜在性甲状腺機能低下症に対する妊娠前のLT4治療は、妊孕性を改善することも流産の発生率を減少させることもない。しかし、妊娠前治療、特にTSH＞4.0mU/Lの場合については、さらに十分にデザインされた研究が必要である。妊娠中のLT4治療は早産によい影響を与えたが、これはTSH＞4.0mU/Lの潜在性甲状腺機能低下症にのみ適用された。

Subclinical hypothyroidism, defined by elevated thyrotropin (TSH) and normal free thyroxine levels, is associated with adverse pregnancy outcomes, including preterm birth, pre-eclampsia, and small for gestational age. Despite the uncertainty regarding the effectiveness of levothyroxine (LT4) treatment on pregnancy outcomes in subclinical hypothyroidism, LT4 is widely administered with a pre-treatment threshold TSH level of 2.5 mU/L. The aim of this study is to investigate the efficacy of periconceptional LT4 treatment for subclinical hypothyroidism, including TSH levels >2.5 mU/L, and identify the characteristics of subclinical hypothyroidism that can benefit from LT4 treatment. We conducted a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials from inception to February 2023. We analyzed the pooled effects of LT4 on subclinical hypothyroidism before and during pregnancy. The main outcomes before pregnancy were live birth, pregnancy, and miscarriage. The main outcomes during pregnancy were live birth, miscarriage, and preterm birth. We conducted subgroup analyses to compare the effects of LT4 on subclinical hypothyroidism with TSH levels of 2.5-4.0 and >4.0 mU/L. Of the 888 studies identified, 27 full-text articles were screened for eligibility. Five studies on pre-conception treatment with 768 participants and eight studies on treatment during early pregnancy with 2622 participants were analyzed. One of the two studies on pre-conception treatment in subclinical hypothyroidism with TSH >4.0 mU/L had high risk of bias and the other was composed of 64 participants. Pre-conception LT4 treatment had no significant effect in improving rates of live births and pregnancies, or reducing miscarriages (risk ratio [RR], 95% confidence interval): 1.41 (0.84-2.36), 1.73 (0.88-3.39), and 0.46 (0.11-2.00), respectively. LT4 treatment during pregnancy was not significantly associated with higher rates of live births (RR 1.03, 0.98-1.09) nor decreased miscarriage rates (RR 1.01, 0.66-1.53). The effect of LT4 treatment on preterm birth during pregnancy was significantly different depending on the TSH values ( = 0.04); a positive effect was shown in the subclinical hypothyroidism subgroup with TSH >4.0 mU/L (RR 0.47, 0.20-1.10), while no significant effect was observed in the subgroup with TSH 2.5-4.0 mU/L (RR 1.35, 0.79-2.31). Pre-conceptional LT4 treatment for subclinical hypothyroidism does not improve fertility or decrease the incidence of miscarriages. However, further well-designed studies are needed for pre-conceptional treatment, especially in TSH >4.0 mU/L. LT4 treatment during pregnancy had a positive effect on preterm birth; nevertheless, this was only applicable to subclinical hypothyroidism with TSH >4.0 mU/L.