CSL362は、強力かつ特異的にpDCを枯渇させ、SLE-免疫複合体誘導性のIFN応答を消失させる

CSL362 potently and specifically depletes pDCs and ablates SLE-immune complex-induced IFN responses.

抄録

全身性エリテマトーデス（SLE）は、重大な罹患率と死亡率を伴う自己免疫疾患である。I型インターフェロン（IFN）はSLEの病態を促進し、形質細胞様樹状細胞（pDC）はIFNの強力な産生細胞である。我々は、CD123がpDCに高発現し、抗CD123抗体CSL362がpDCを強力に枯渇させることを示した。CSL362の前処理は、SLE患者由来の血清または免疫複合体による刺激後のIFNαおよびIFN誘導遺伝子転写の誘導を阻害した。TLRリガンドによる刺激でpDCに誘導されたRNA転写物は、SLE血液の遺伝子発現プロファイルに反映され、疾患の重症度と相関した。SLE患者末梢単核球によるTLRリガンド誘導性蛋白産生は、CSL362前処理により抑制され、その中にはSLE患者血清中に過剰発現している蛋白も含まれていた。これらの所見は、SLEで見られる細胞の活性化と可溶性因子の産生において、pDCが重要なドライバーであることを示唆している。

Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease with significant morbidity and mortality. Type I interferon (IFN) drives SLE pathology and plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are potent producers of IFN; however, the specific effects of pDC depletion have not been demonstrated. We show CD123 was highly expressed on pDCs and the anti-CD123 antibody CSL362 potently depleted pDCs CSL362 pre-treatment abrogated the induction of IFNα and IFN-induced gene transcription following stimulation with SLE patient-derived serum or immune complexes. RNA transcripts induced in pDCs by stimulation with TLR ligands were reflected in gene expression profiles of SLE blood, and correlated with disease severity. TLR ligand-induced protein production by SLE patient peripheral mononuclear cells was abrogated by CSL362 pre-treatment including proteins over expressed in SLE patient serum. These findings implicate pDCs as key drivers in the cellular activation and production of soluble factors seen in SLE.