高血圧、降圧剤、ハンチントン病の発症年齢

Hypertension, antihypertensive drugs, and age at onset of Huntington's disease.

抄録

背景:

血圧（BP）とハンチントン病（HD）の発症年齢との関連は、一貫性のない所見が報告されている。我々はメンデルランダム法（MR）を用いて、血圧と降圧剤の標的をコードする遺伝子を介した収縮期血圧（SBP）の低下がHD発症年齢に及ぼす影響を評価した。

BACKGROUND: Associations between blood pressure (BP) with age at onset of Huntington's disease (HD) have reported inconsistent findings. We used Mendelian randomization (MR) to assess effects of BP and lowering systolic BP (SBP) via the genes encoding targets of antihypertensive drugs on age at onset of HD.

方法:

BP形質のゲノムワイド関連研究（GWAS）から遺伝的変異を抽出し、降圧剤の標的をコードする遺伝子のBP低下変異を抽出した。HD発症年齢の要約統計は、GEM-HDコンソーシアムのHD残存発症年齢のGWASメタアナリシスから取得し、欧州系祖先のHD患者9064人（男性4417人、女性4647人）が含まれていた。MR推定値は、逆分散加重法、MR-Egger法、加重中央値法、MR-PRESSO法で補足して算出した。

METHODS: Genetic variants from genome-wide association studies(GWAS) of BP traits and BP-lowering variants in genes encoding antihypertensive drugs targets were extracted. Summary statistics for age at onset of HD were retrieved from the GWAS meta-analysis of HD residual age at onset from the GEM-HD Consortium included 9064 HD patients of European ancestry (4417 males and 4,647 females). MR estimates were calculated using the inverse variance weighted method, supplemented by MR-Egger, weighted median, and MR-PRESSO methods.

結果:

遺伝的に予測されるSBPまたは拡張期血圧の上昇は、HDの発症年齢の遅さと関連していた。しかし、多変量MR法を用いてSBP/DBPを共変量として存在させた後では、有意な因果関係は示唆されなかった。カルシウム拮抗薬（CCB）の標的をコードする遺伝子の変異によるSBPの10mmHgの低下は、HDの発症年齢の早さと関連していた（β=-0.220年、95%CI =-0.337～-0.102, P=2.42×10）。アンジオテンシン変換酵素阻害薬やβ遮断薬とHD発症年齢の早期化との因果関係は見出せなかった。異質性、水平的なpleiotropyは確認されなかった。

RESULTS: Genetically predicted SBP or diastolic BP increase was associated with a later age at onset of HD. However, after SBP/DBP was present as a covariate using multivariable MR method, no significant causal association was suggested. A 10-mm Hg reduction in SBP through variants in genes encoding targets of calcium channel blockers (CCB) was associated with an earlier age at onset of HD (β=-0.220 years, 95% CI =-0.337 to -0.102, P = 2.42 × 10). We did not find a causal association between angiotensin converting enzyme inhibitors and β-blockers with the earlier HD onset. No heterogeneity and horizontal pleiotropy were identified.

結論:

このMR解析は、遺伝的に決定された降圧剤によるSBPの低下が、HDの発症年齢の早期化と関連する可能性があるという証拠を提供した。この結果は、運動器前HD集団における高血圧の管理に影響を与える可能性がある。

CONCLUSIONS: This MR analysis provided evidence that genetically determined SBP lowering through antihypertensive drugs might be associated with an earlier age at onset of HD. The results may have a potential impact on management of hypertension in the pre-motor-manifest HD population.