口腔潰瘍性粘膜炎ラットモデルにおける三叉神経節および口腔粘膜のヘプシジン発現量について

Hepcidin expression in the trigeminal ganglion and the oral mucosa in an oral ulcerative mucositis rat model.

抄録

口腔内の激しい痛みは、食事や会話に支障をきたし、QOLの低下につながる。しかし、口腔内疼痛の分子メカニズムは未だ不明である。そこで、酢酸誘発口腔潰瘍性粘膜炎モデルラットにおいて、三叉神経節における遺伝子調節と口腔内疼痛関連行動について検討した。Wistar系雄性ラットの口腔粘膜に酢酸を投与して2日目に口腔潰瘍が観察され、自発痛と機械的アロディニアが引き起こされた。三叉神経節組織のデオキシリボ核酸マイクロアレイ解析では、Hamp（細胞の鉄輸送を制御するヘプシジン遺伝子）が最もアップレギュレートされた遺伝子であることが示された。口腔潰瘍性粘膜炎モデルでは、Hampのアップレギュレーションは潰瘍部でも誘導されたが肝臓では誘導されず、血漿や唾液中のヘプシジン濃度は上昇しなかったことから、同モデルではヘプシジンは潰瘍部で局所的に産生されていると考えられた。抗生物質の全身投与による前処理では、三叉神経節および潰瘍領域におけるHampのmRNAレベルは上昇しなかった。ヘプシジンを口腔粘膜に注入すると、三叉神経脊髄亜核間/尾神経細胞において、口腔粘膜の不快な機械的刺激に応答する神経細胞の興奮性が高まった。これらの結果は、口腔潰瘍性粘膜炎が口腔粘膜の痛みを誘発するのは、潰瘍部の感染性炎症のためであり、潰瘍部や三叉神経節で抗菌・抗ペプチダーゼ遺伝子発現を表すHampを増強させることを示唆している。ヘプシジンによる細胞内鉄輸送の調節が、口腔潰瘍性粘膜炎による疼痛に関与していると考えられる。

Severe intraoral pain induces difficulty in eating and speaking, leading to a decline in the quality of life. However, the molecular mechanisms underlying intraoral pain remain unclear. Here, we investigated gene modulation in the trigeminal ganglion and intraoral pain-related behavior in a rat model of acetic acid-induced oral ulcerative mucositis. Oral ulceration was observed on day 2 after acetic acid treatment to the oral mucosa of male Wistar rats, causing spontaneous pain and mechanical allodynia. Deoxyribonucleic acid microarray analysis of trigeminal ganglion tissue indicated that Hamp (a hepcidin gene that regulates cellular iron transport) was the most upregulated gene. In the oral ulcerative mucositis model, the upregulation of Hamp was also induced in the ulcer region but not in the liver, with no increase in hepcidin levels in the plasma and saliva, indicating that hepcidin was produced locally in the ulcer region in the model. Systemic antibiotic pretreatment did not increase the mRNA levels of Hamp in the trigeminal ganglion and ulcer regions. Hepcidin injection into the oral mucosa enhanced neuronal excitability in response to noxious mechanical stimulation of the oral mucosa in trigeminal spinal subnucleus interpolaris/caudalis neurons. These results imply that oral ulcerative mucositis induces oral mucosal pain because of infectious inflammation of the ulcerative area and potentiates Hamp, which represents anti-bacterial and anti-peptidase gene expression in the ulcer region and trigeminal ganglion. The regulation of cellular iron transport by hepcidin is likely involved in oral ulcerative mucositis-induced pain.