オピオイド誘発性微生物異常症は、マウスモデルにおいてイリノテカン（CPT-11）の代謝を阻害し、胃腸の毒性を増加させる

Opioid-induced microbial dysbiosis disrupts irinotecan (CPT-11) metabolism and increases gastrointestinal toxicity in a murine model.

抄録

背景と目的:

オピオイドは、がん関連痛や化学療法による下痢の管理によく使用される。化学療法剤であるイリノテカン（CPT-11）は、細菌のβ-グルクロニダーゼによって不活性代謝物SN-38グルクロニド（SN-38G）が脱共役され、活性型7-エチル-10-ヒドロキシカムプトテシン（SN-38）になるため重度の消化管（GI）毒性を引き起こす。オピオイドは腸内細菌異常症を引き起こすことが知られており、本研究ではCPT-11の抗腫瘍効果および消化器毒性がオピオイドの同時投与により悪化するかどうかを評価した。

BACKGROUND AND PURPOSE: Opioids are commonly used for the management of cancer-associated pain and chemotherapy-induced diarrhoea. The chemotherapeutic irinotecan (CPT-11) causes severe gastrointestinal (GI) toxicity due to deconjugation of inactive metabolite SN-38 glucuronide (SN-38G) by bacterial β-glucuronidases to the active 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN-38). Opioids are known to cause gut microbial dysbiosis, this study evaluated whether CPT-11 anti-tumour efficacy and GI toxicity are exacerbated by opioid co-administration.

実験的アプローチ:

8週齢のC57BL/6雄マウスにCPT-11±opioidを共投与した。腸内細菌叢の解析には16S rRNAシーケンシングを用いた。CPT-11の薬物動態プロファイルを調べるために、血漿および腸管抽出物のLC-MS分析を行った。組織学的分析および定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応を用いて、腸管組織損傷の重篤度を判定した。ヒト肝ミクロソームIn vitroアッセイを実施し、CPT-11の代謝に対するオピオイドの影響を確認した。

EXPERIMENTAL APPROACH: Eight-week-old C57BL/6 male mice were co-administration with CPT-11 ± opioid. 16S rRNA sequencing was used for gut microbiome analysis. LC-MS analyses of plasma and intestinal extracts were performed to investigate the pharmacokinetic profile of CPT-11. Histological analysis and quantitative real-time polymerase chain reaction were used to determine the severity of intestinal tissue damage. Human liver microsome In vitro assay was performed to confirm the effects of opioids on CPT-11 metabolism.

主な結果:

腸内細菌叢の解析から、モルヒネ投与によりCPT-11投与マウスの腸内にβ-グルクロニダーゼ産生菌が濃縮され、SN-38の蓄積と小腸での消化器毒性が増悪することが示された。また、CPT-11とモルヒネを併用投与したマウスは、抗生物質とグルクロニダーゼ阻害剤の両方を経口投与することで消化器系毒性から保護され、微生物に依存するメカニズムが示唆された。さらに、モルヒネとロペラミドはSN-38の血漿中濃度を低下させ、CPT-11の抗腫瘍効果を低下させたが、これは微生物に依存しないメカニズムであるようだ。

KEY RESULTS: Gut microbiome analysis showed that morphine treatment induced enrichment of β-glucuronidase-producing bacteria in the intestines of CPT-11-treated mice, resulting in SN-38 accumulation and exacerbation of GI toxicity in the small intestine. Oral administration of both antibiotics and glucuronidase inhibitor protected mice against GI toxicity induced with CPT-11 and morphine co-administration, implicating a microbiome-dependent mechanism. Additionally, morphine and loperamide decreased the plasma concentration of SN-38 and compromised CPT-11 anti-tumour efficacy, this seemed to be microbiome independent.

結論と示唆:

腸内細菌は、オピオイドや化学療法剤の薬物-薬物相互作用に重要な役割を果たす。腸内細菌のグルクロニダーゼを阻害することで、オピオイド服用患者におけるCPT-11の有害な消化器系作用を防ぐこともできるかもしれない。

CONCLUSION AND IMPLICATIONS: Gut microbiota play a significant role in opioid and chemotherapeutic agent drug-drug interactions. Inhibition of gut microbial glucuronidase may also prevent adverse GI effects of CPT-11 in patients on opioids.