地中海の高寿命地域におけるエピジェネティック年齢の性差

Sex differences in epigenetic age in Mediterranean high longevity regions.

抄録

加齢における性差は、有病率、身体的健康、寿命における格差に現れ、女性は男性に比べて長寿である傾向がある。しかし、百寿者が多い地中海ブルーゾーンのサルデーニャ島（イタリア）とイカリア島（ギリシャ）では、百寿者の男女比がほぼ1であり、典型的な傾向から乖離しているため、高齢者の性差を研究するのに有用な地域となっている。さらに、これらの地域は、他の集団と比較して健康な老化の例として調査することができる。DNAメチル化（DNAm）に基づく予測因子は、生物学的年齢、老化のペース、血清インターロイキン-6（IL-6）、テロメアの長さなど、様々な健康バイオマーカーを評価するために開発されてきた。エピジェネティック時計は、生物学的年齢予測因子であり、その年代からのずれは、個人間の相対的な健康状態の違いを示している。我々は、2つの地中海ブルーゾーンの個人のHorvath、Hannum、GrimAge、PhenoAge、Skin and Blood、Pace of Aging予測因子の性差を評価した。55；＝1.22×10）、Horvath（β＝1.07；＝0.00378）、Pace of Aging（β＝0.0344；＝1.77×10）により有意に高かった。その他のDNAmベースのバイオマーカー所見では、男性はDNAmで予測された血清IL-6スコアが低く（β = -0.00301, = 2.84 × 10）、女性はブルーゾーンの男性よりもDNAmで予測された制御性T細胞の割合が高かった（= 0.0150, 95%信頼区間[0.00131, 0.0117], Cohen's d = 0.517）。すべての時計は、男性よりもブルーゾーンの女性において、年代とのより良い相関を示したが、PhenoAge（MAE＜5年）を除いて、すべての時計は男女ともに大きな平均絶対誤差（MAE＞30年）を示した。したがって、これらの地中海ブルーゾーンでは、高齢まで同じように生存しているにもかかわらず、これらの地域の男性は、IL-6スコアと制御性T細胞の割合を除いて、ほとんどの測定されたDNAm由来の指標では、女性よりも生物学的に高齢のままである。

Sex differences in aging manifest in disparities in disease prevalence, physical health, and lifespan, where women tend to have greater longevity relative to men. However, in the Mediterranean Blue Zones of Sardinia (Italy) and Ikaria (Greece) are regions of centenarian abundance, male-female centenarian ratios are approximately one, diverging from the typical trend and making these useful regions in which to study sex differences of the oldest old. Additionally, these regions can be investigated as examples of healthy aging relative to other populations. DNA methylation (DNAm)-based predictors have been developed to assess various health biomarkers, including biological age, Pace of Aging, serum interleukin-6 (IL-6), and telomere length. Epigenetic clocks are biological age predictors whose deviation from chronological age has been indicative of relative health differences between individuals, making these useful tools for interrogating these differences in aging. We assessed sex differences between the Horvath, Hannum, GrimAge, PhenoAge, Skin and Blood, and Pace of Aging predictors from individuals in two Mediterranean Blue Zones and found that men displayed positive epigenetic age acceleration (EAA) compared to women according to all clocks, with significantly greater rates according to GrimAge (β = 3.55; = 1.22 × 10), Horvath (β = 1.07; = 0.00378) and the Pace of Aging (β = 0.0344; = 1.77 × 10). Other DNAm-based biomarkers findings indicated that men had lower DNAm-predicted serum IL-6 scores (β = -0.00301, = 2.84 × 10), while women displayed higher DNAm-predicted proportions of regulatory T cells than men from the Blue Zone ( = 0.0150, 95% Confidence Interval [0.00131, 0.0117], Cohen's d = 0.517). All clocks showed better correlations with chronological age in women from the Blue Zones than men, but all clocks showed large mean absolute errors (MAE >30 years) in both sexes, except for PhenoAge (MAE <5 years). Thus, despite their equal survival to older ages in these Mediterranean Blue Zones, men in these regions remain biologically older by most measured DNAm-derived metrics than women, with the exception of the IL-6 score and proportion of regulatory T cells.