PVH-Peri5経路によるマウスのストレス対処運動と不安行動の解明

PVH-Peri5 Pathway for Stress-Coping Oromotor and Anxious Behaviors in Mice.

抄録

ストレス性の刺激は、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸を活性化させます。臨床的にも、ストレスフルな出来事には歯ぎしりやブラキシズムを伴うことが多く、咀嚼（噛むこと）がストレスへの対処を促進することが広く報告されています。咀嚼筋を供給する三叉神経運動核の三叉神経運動ニューロンは、三叉神経前運動野（Peri5）内の介在ニューロンから直接入力を受けています。これまでの研究で、視床下部傍核（PVH）がストレスイベント時の三叉神経活動に関与していることが判明しています。しかし、ストレスに起因する口腔運動がストレスを緩和する神経経路は、ほとんど知られていない。我々は、脳室傍-三叉神経回路がストレス誘発性咀嚼運動と不安レベルに関連している可能性があると仮定した。まず、マウスのストレスに対して、オープンフィールドテストや高架式プラス迷路で見られる不安様行動の減少、コルチコステロンや血糖値の低下など、ストレス誘発性不安に対する木かじりのストレスコーピング効果を確認した。さらに、PVHの興奮毒性病変により、ストレスに対する齧ることの効果が減少し、より多くの不安様行動に反映されることを見出し、ストレス反応におけるPVHの重要性が強調された。中枢および末梢注射による前向性、逆向性、トランスシナプス、非トランスシナプスのトレースにより、PVHからPeri5への単シナプス投射が確認された。その結果、PVHは顎の筋肉や歯根膜から固有感覚を入力するとともに、中脳三叉神経核（Me5）およびPeri5を介して運動出力を行っていることがわかった。次に、PVH-Peri5単シナプス投射の役割をさらに探るために、化学遺伝学的阻害による経路特異的な機能操作を行った。驚くべきことに、PVH-Peri5阻害は齧ることを減少させたが、ストレス誘発性不安は必ずしも減少しなかった。さらに、Peri5を投射するPVHニューロンでは神経ペプチドB（NPB）が発現しており、NPBシグナルがPVH-Peri5の効果を媒介する可能性が示された。以上のことから、PVH-Peri5回路は、口腔運動や相対的な不安様行動との関連を通じて、ストレス反応に関与していることが明らかになった。

Stressful stimuli can activate the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. Clinically, it has been widely reported that stressful events are often accompanied by teeth clenching and bruxism, while mastication (chewing) can promote coping with stress. Trigeminal motoneurons in the trigeminal motor nucleus supplying the chewing muscles receive direct inputs from interneurons within the peritrigeminal premotor area (Peri5). Previous studies found that the paraventricular hypothalamic nucleus (PVH) participates in trigeminal activities during stressful events. However, the neural pathway by which the stress-induced oral movements alleviate stress is largely unknown. We hypothesized that paraventricular-trigeminal circuits might be associated with the stress-induced chewing movements and anxiety levels. First, we observed the stress-coping effect of wood gnawing on stress-induced anxiety, with less anxiety-like behaviors seen in the open field test and elevated plus maze, as well as decreased corticosterone and blood glucose levels, in response to stress in mice. We then found that excitotoxic lesions of PVH reduced the effect of gnawing on stress, reflected in more anxiety-like behaviors; this emphasizes the importance of the PVH in stress responses. Anterograde, retrograde, transsynaptic, and nontranssynaptic tracing through central and peripheral injections confirmed monosynaptic projections from PVH to Peri5. We discovered that PVH receives proprioceptive sensory inputs from the jaw muscle and periodontal ligaments, as well as provides motor outputs via the mesencephalic trigeminal nucleus (Me5) and Peri5. Next, pathway-specific functional manipulation by chemogenetic inhibition was conducted to further explore the role of PVH-Peri5 monosynaptic projections. Remarkably, PVH-Peri5 inhibition decreased gnawing but did not necessarily reduce stress-induced anxiety. Moreover, neuropeptide B (NPB) was expressed in Peri5-projecting PVH neurons, indicating that NPB signaling may mediate the effects of PVH-Peri5. In conclusion, our data revealed a PVH-Peri5 circuit that plays a role in the stress response via its associations with oromotor movements and relative anxiety-like behaviors.