UCHL1 は、歯周炎における歯根膜幹細胞の骨形成を阻害する

UCHL1 Impairs Periodontal Ligament Stem Cell Osteogenesis in Periodontitis.

抄録

歯周炎は、歯槽骨の減少をもたらす一連の炎症反応から構成されている。炎症による歯根膜幹細胞（PDLSC）の骨形成の抑制は、歯槽骨の再生障害につながり、歯周炎治療の課題として残されている。ユビキチンC末端ヒドロラーゼL1（UCHL1）は脱ユビキチン化酵素ファミリーに属し、これまで炎症に関与することが明らかにされています。本研究では、歯周炎患者から分離した炎症性PDLSCsおよび腫瘍壊死因子αやインターロイキン-1βで処理した健常PDLSCsにおいてUCHL1の発現上昇が確認され、UCHL1の発現上昇はPDLSCsの骨形成障害に伴っていることが明らかになりました。そこで、PDLSCsのUCHL1をレンチウイルスや阻害剤を用いて阻害したところ、炎症によって抑制されたPDLSCsの骨形成がUCHL1阻害によって回復した。UCHL1のPDLSCsの骨形成に対する負の効果は、歯周炎に関連した炎症におけるマイトファジー依存性の骨形成タンパク質2/Smadシグナル伝達経路の負の制御に起因していることがメカニズム的に明らかになった。さらに、リガチャー誘発マウス歯周炎モデルを確立し、UCHL1 の特異的阻害剤を歯周炎マウスに投与した。組織学的な結果、歯周炎マウスでUCHL1を阻害すると、歯槽骨表面の活性骨芽細胞が増加し、歯槽骨の再生が促進されることが確認されました。また、UCHL1阻害による歯周炎改善効果は、骨量の減少や炎症の抑制によって確認された。以上のことから、UCHL1が歯周炎におけるPDLSCsの骨形成の重要な負の調節因子であることが証明され、UCHL1阻害は歯周炎治療における歯槽骨の再生に有望であることが示唆された。

Periodontitis comprises a series of inflammatory responses resulting in alveolar bone loss. The suppression of osteogenesis of periodontal ligament stem cells (PDLSCs) by inflammation is responsible for impaired alveolar bone regeneration, which remains an ongoing challenge for periodontitis therapy. Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCHL1) belongs to the family of deubiquitinating enzymes, which was found to play roles in inflammation previously. In this study, the upregulation of UCHL1 was identified in inflamed PDLSCs isolated from periodontitis patients and in healthy PDLSCs treated with tumor necrosis factor-α or interleukin-1β, and the higher expression level of UCHL1 was accompanied with the impaired osteogenesis of PDLSCs. Then UCHL1 was inhibited in PDLSCs using the lentivirus or inhibitor, and the osteogenesis of PDLSCs suppressed by inflammation was rescued by UCHL1 inhibition. Mechanistically, the negative effect of UCHL1 on the osteogenesis of PDLSCs was attributable to its negative regulation of mitophagy-dependent bone morphogenetic protein 2/Smad signaling pathway in periodontitis-associated inflammation. Furthermore, a ligature-induced murine periodontitis model was established, and the specific inhibitor of UCHL1 was administrated to periodontitis mice. The histological results showed increased active osteoblasts on alveolar bone surface and enhanced alveolar bone regeneration when UCHL1 was inhibited in periodontitis mice. Besides, the therapeutic effects of UCHL1 inhibition on ameliorating periodontitis were verified, as indicated by less bone loss and reduced inflammation. Altogether, our study proved UCHL1 to be a key negative regulator of the osteogenesis of PDLSCs in periodontitis and suggested that UCHL1 inhibition holds promise for alveolar bone regeneration in periodontitis treatment.