健康なヒトにおける運動パフォーマンス、K調節、骨格筋Na,K -ATPaseに対する経口ジゴキシンの効果

Oral digoxin effects on exercise performance, K regulation and skeletal muscle Na ,K -ATPase in healthy humans.

抄録

キーポイント:

Na ,K -ATPase（NKA）は、骨格筋の細胞外カリウム濃度（[K ]）、興奮性、血漿 [K ]を調節し、それによって激しい収縮時の疲労を調節する上で極めて重要である NKAは、心疾患患者ではジゴキシンにより阻害される。健常成人において、臨床レベルのジゴキシンは、驚くほど機能的な筋NKA量を減少させないことがわかったが、一方で、Digibind®抗体によるジゴキシンの除去は、機能的な筋NKA量を約8%増加させた。抗体によるジゴキシン除去により、筋の総NKA量が約8％増加した。したがって、ジゴキシンは、大腿四頭筋の筋力は低下したものの、動脈血中[K ] 障害の悪化や激しい運動時の疲労を悪化させることはなかった。 したがって、健常者におけるジゴキシン治療により血清ジゴキシンは上昇したが、筋機能NKA量は維持されたが、K障害と激しい運動時の疲労は変わらなかった。ジゴキシンのNKA阻害に対するこの回復力は、Kの調節と筋機能の維持におけるNKAの重要性と一致する。

KEY POINTS: The Na ,K -ATPase (NKA) is vital in regulating skeletal muscle extracellular potassium concentration ([K ]), excitability and plasma [K ] and thereby also in modulating fatigue during intense contractions NKA is inhibited by digoxin, which in cardiac patients, lowers muscle functional NKA content ([ H]-ouabain binding) and exacerbates K disturbances during exercise In healthy adults, we found digoxin at clinical levels surprisingly did not reduce functional muscle NKA content, whilst digoxin removal by Digibind® antibody revealed an ∼8% increased muscle total NKA content Accordingly, digoxin did not exacerbate arterial plasma [K ] disturbances or worsen fatigue during intense exercise, although quadriceps muscle strength was reduced Thus, digoxin treatment in healthy participants elevated serum digoxin, but muscle functional NKA content was preserved, whilst K disturbances and fatigue with intense exercise were unchanged. This resilience to digoxin NKA-inhibition is consistent with the importance of NKA in preserving K regulation and muscle function.

ABSTRACT:

我々は、ジゴキシンが筋Na,K -ATPase（NKA）を低下させ、筋のパフォーマンスを低下させ、運動時のK障害を悪化させるかどうかを検討した。健常成人10名にジゴキシン（0.25mg）またはプラセボ（CON）を14日間摂取させ、二重盲検クロスオーバー、無作為化、対数バランスデザインにより、大腿四頭筋強度および疲労度、指屈曲（FF、105％、3×1分、疲労まで4回）、脚循環（LC、10分、33％VOおよび67％VO、90％VO疲労まで）試験を実施した。動脈血（a）および前十二指腸静脈血（v）を採取し（FF、LC）、筋生検（LC、安静時、67%VO、疲労時、運動後3時間）を実施した。DIGでは、安静時筋において、[ H ]-ウアバイン結合部位量（OB-F ）は変化しなかったが、デジバインド®による結合ジゴキシン除去により、ウアバイン結合量（OB+F ）が増加（8.2%、P=0.047 ）、NKAジゴキシン占有率は7.6%と判明した。大腿四頭筋の筋力はDIGで低下したが（-4.3％、P=0.010）、疲労感には変化がなかった。LC中、DIGでは（主効果）、疲労までの時間と[K ]は変化しなかったが、[K ]はCONより低く（P=0.042）、[K ]は大きく（P=0.004）、運動により（主効果）、67％VOで筋OB-Fが増加し（湿重量、P=0.005；タンパク質、P=0.003）、疲労で（タンパク質の）[K ] 、[K ] および [K ] はそれぞれ増加した（P=0.001）。FF中、DIG（主効果）、疲労までの時間、［K］、［K］は変化せず、運動（主効果）により、血漿［K］、［K］、［K］および筋K流出が疲労時にすべて増加した（P=0.001）。このように，DIG時には，血漿ジゴキシンおよび筋NKA-ジゴキシン占有率の上昇にもかかわらず，筋力は低下したが，機能的筋NKA量は維持され，K障害と疲労性は変化しなかった．ジゴキシンはすべての組織および骨格筋のNa,K-ポンプを特異的に阻害するため、細胞のNa/K恒常性、興奮性、収縮性に障害を与える可能性がある。心不全患者では、ジゴキシンは骨格筋のNa,K-ポンプに結合し、その量を減少させる。この機能的なNa,K-ポンプの数の減少は、運動中の循環血液中のKの上昇と一致する。我々は、健康なボランティアにジゴキシンを経口投与し、治療用の[ジゴキシン]を得たが、筋肉のNa ,K -ポンプ量は減少せず、変化しなかったことを示す。しかし、ジギビンによる測定では、Na,K -ポンプの総数が8％増加することがわかった。指屈伸運動および脚部自転車運動において、ジゴキシンは動脈血管[K ] および疲労時間のいずれにも影響を与えなかった。このことは、骨格筋のNa,K -ポンプが顕著に維持され、その結果、疲労する激しい運動課題においても、循環血中［K］とパフォーマンスが維持されることを示している。しかし、ジゴキシンの副作用として、筋力が4％低下した。この記事は著作権により保護されています。無断転載を禁じます。

ABSTRACT: We investigated whether digoxin lowered muscle Na ,K -ATPase (NKA), impaired muscle performance and exacerbated exercise K disturbances. Ten healthy adults ingested digoxin (0.25mg; DIG) or placebo (CON) for 14 d and performed quadriceps strength and fatiguability, finger flexion (FF, 105% , 3 × 1 min, fourth bout to fatigue) and leg cycling (LC, 10 min at 33%VO and 67%VO , 90%VO to fatigue) trials using a double-blind, crossover, randomised, counter-balanced design. Arterial (a) and antecubital venous (v) blood was sampled (FF, LC) and muscle biopsied (LC, rest, 67%VO , fatigue, 3h post-exercise). In DIG, in resting muscle, [ H]-ouabain binding site content (OB-F ) was unchanged; however, bound-digoxin removal with Digibind® revealed total ouabain binding (OB+F ) increased (8.2%, P = 0.047), indicating 7.6% NKA-digoxin occupancy. Quadriceps muscle strength declined in DIG (-4.3%, P = 0.010) but fatiguability was unchanged. During LC, in DIG (main effects), time to fatigue and [K ] were unchanged, whilst [K ] was lower (P = 0.042) and [K ] greater (P = 0.004) than in CON; with exercise (main effects), muscle OB-F was increased at 67%VO (wet-weight , P = 0.005; protein P = 0.001) and at fatigue (protein , P = 0.003), whilst [K ] , [K ] and [K ] were each increased at fatigue (P = 0.001). During FF, in DIG (main effects), time to fatigue, [K ] , [K ] and [K ] were unchanged; with exercise (main effects), plasma [K ] , [K ] , [K ] and muscle K efflux were all increased at fatigue (P = 0.001). Thus, muscle strength declined, but functional muscle NKA content was preserved during DIG, despite elevated plasma digoxin and muscle NKA-digoxin occupancy, with K disturbances and fatiguability unchanged. Abstract figure legend Digoxin specifically inhibits Na ,K -pumps in all tissues and in skeletal muscle, could therefore impair cellular Na /K homeostasis, excitability and contractility. In heart failure patients, digoxin binds to and therefore reduces the Na ,K -pump content in skeletal muscle; this lower number of available functional Na ,K -pumps is consistent with an elevated circulating [K ] during exercise. We show here in healthy volunteers, that oral digoxin intake which resulted in therapeutic [digoxin], did not reduce the muscle Na ,K -pump content, which was unchanged. However, measures with digibind revealed the total number of Na ,K -pumps was elevated by 8percent. Digoxin did not affect either arterial [K ] or time to fatigue, during both finger flexion exercise and leg cycling exercise. This indicates a remarkable preservation of skeletal muscle Na ,K -pumps and thus also of circulating [K ] and performance during fatiguing, intense exercise challenges. However, one adverse consequence of digoxin was a 4percent reduction in muscle strength. This article is protected by copyright. All rights reserved.