コリンエステラーゼおよび神経炎症を標的とした神経保護剤としての新規サリドマイド-ドネペジルハイブリッドの設計、合成、および生物学的評価

Design, synthesis, and biological evaluation of new thalidomide-donepezil hybrids as neuroprotective agents targeting cholinesterases and neuroinflammation.

抄録

マルチターゲット指向型リガンド戦略に基づいて、8種の多機能サリドマイド・ドネペジルハイブリッドを新たに合成し、神経変性疾患に対する神経保護、コリンエステラーゼ阻害、抗神経炎症剤としての可能性を評価した。ドネペジルのファーマコフォアである-benzylpiperidineとサリドマイドの構造であるisoindoline-1,3-dioneフラグメントを組み合わせた分子ハイブリッドアプローチによる構造設計が行われた。最も有望な化合物であるPQM-189（3g）は、IC値3.15μMと良好なAChE阻害活性を示し、ドッキングスタディにより、AChE-ドネペジル複合体で観察される方向と同様の相互作用プロファイルで酵素と相互作用すると予測された。さらに、化合物3gは、リポポリサッカライドと24時間インキュベートした後、iNOSおよびIL-1βレベルをそれぞれ43％および39％有意に減少させた。データは、3gがリポポリサッカライドによって誘発される運動障害および摂食行動の変化を防ぐ能力を有していることを確認した。さらに、PAMPAアッセイでは、Fa値が69.8%であり、十分な血液脳関門および消化管透過性が証明された。これらの生物学的データを総合すると、化合物3gは、iNOSの過剰発現に起因する炎症プロセスおよび酸化ストレス、したがって活性窒素種の増加を治療し、IL-1βなどの炎症性サイトカインの放出を調節することができることが示唆される。この点から、化合物PQM-189（3g）は、革新的なサリドマイドとドネペジルのハイブリッド分子構造を持つ有望な神経保護および抗神経炎症剤であることが明らかになった。

A new series of eight multifunctional thalidomide-donepezil hybrids were synthesized based on the multi-target-directed ligand strategy and evaluated as potential neuroprotective, cholinesterase inhibitors and anti-neuroinflammatory agents against neurodegenerative diseases. A molecular hybridization approach was used for structural design by combining the -benzylpiperidine pharmacophore of donepezil and the isoindoline-1,3-dione fragment from the thalidomide structure. The most promising compound, PQM-189 (3g), showed good AChE inhibitory activity with an IC value of 3.15 μM, which was predicted by docking studies as interacting with the enzyme in the same orientation observed in the AChE-donepezil complex and a similar profile of interaction. Additionally, compound 3g significantly decreased iNOS and IL-1β levels by 43% and 39%, respectively, after 24 h of incubation with lipopolysaccharide. data confirmed the ability of 3g to prevent locomotor impairment and changes in feeding behavior elicited by lipopolysaccharide. Moreover, the PAMPA assay evidenced adequate blood-brain barrier and gastrointestinal tract permeabilities with an Fa value of 69.8%. Altogether, these biological data suggest that compound 3g can treat the inflammatory process and oxidative stress resulting from the overexpression of iNOS and therefore the increase in reactive nitrogen species, and regulate the release of pro-inflammatory cytokines such as IL-1β. In this regard, compound PQM-189 (3g) was revealed to be a promising neuroprotective and anti-neuroinflammatory agent with an innovative thalidomide-donepezil-based hybrid molecular architecture.