ビスフェノールA（BPA）に対する膵島細胞の応答に関する分子生物学的解析：包括的レビュー

Molecular dissection of cellular response of pancreatic islet cells to Bisphenol-A (BPA): a comprehensive review.

抄録

ビスフェノールA（BPA）は内分泌かく乱化学物質であり、その工業生産量の多さ、人体への遍在性、人体への毒性発現から、大きな懸念材料となっている。BPAは、多くの先行研究により、様々な健康への悪影響が指摘されており、糖尿病はその筆頭に挙げられる。しかし、BPAの低用量と高用量で生じる毒性の程度や暴露の臨界期については意見が分かれている。さらに，古典的な毒性試験で決定されたBPAの安全レベルは，低用量のBPAの影響から膵島細胞を保護しない．このように，BPA曝露に伴う膵島への毒性作用の極限は，複雑で議論のあるところである．本総説では、BPAが膵島に及ぼす影響について、低用量から高用量までの様々な細胞経路および分子経路を取り上げ、BPAが膵島に及ぼす影響について考察した。BPAは、エストロゲン受容体αおよびβの他に、非正規の膜結合型エストロゲン受容体やGタンパク質共役型エストロゲン受容体を利用して、毒性を発揮する。その結果，BPAはイオンチャネルや転写因子を調節し，ヒト膵島アミロイドポリペプチドの凝集，小胞体ストレスやミトコンドリアストレスを引き起こし，膵β細胞のNFκBを活性化させることがわかった．また、BPAは膵島におけるβ細胞とα細胞の比率を大きく変化させ、グルカゴン分泌の調節を行う。したがって、BPAの膵島への作用機序を理解することは、低用量および高用量のBPAの曝露によるリスクを認識する上で有意義な知見を提供することになる。

Bisphenol A (BPA) is an endocrine disrupting chemical which poses great concern because of its high proportionate industrial production, omnipresent human exposure and budding toxic consequences in human. A plethora of previous studies has connected BPA to a variety of negative health outcomes and diabetes mellitus is among the first bencher. However, there is disagreement over the degree of toxic effects generated by low and high doses of BPA and critical period of exposure. Furthermore, the safe level of BPA determined by classical toxicological studies does not protect pancreatic islet cells from low dose effects of BPA. Thus, the extremities of toxic effects on pancreatic islets associated with BPA exposure are complicated and contentious. In this review, we highlighted different cellular and molecular pathways targeted by BPA to mediate its action on pancreatic islets with consideration of both low and high dose effects. Besides estrogen receptor α and β, BPA also uses non canonical membrane bound estrogen receptor and G-protein coupled estrogen receptor to confer its toxic effects. In doing so, BPA modulates ion channels, and transcription factors; causes aggregation of human islet amyloid polypeptide, endoplasmic reticulum and mitochondrial stress; and results in activation of NFκB in pancreatic β cells. BPA also renders a major shift in β to α cell ratio in islets causing deregulated glucagon secretion. Hence, understanding of various mechanisms of BPA action on the pancreatic islets will provide meaningful insights in recognizing the risk posed by exposure to low and high doses of BPA.