ランソプラゾールとゾレドロン酸は、デキサメタゾン投与マウスにおける抜歯窩の硬組織治癒を遅延させる

Lansoprazole and zoledronate delays hard tissue healing of tooth extraction sockets in dexamethasone-treated mice.

抄録

プロトンポンプ阻害薬（PPI）は、酸関連胃腸疾患の管理薬として最も一般的に処方されている医薬品の一つです。顎骨壊死（ONJ）は、抗骨吸収剤および血管新生剤の使用に関連する重篤な有害事象です。これまでの臨床報告によると、PPIの使用は、手術を必要とする重篤なONJの病態形成に寄与しているとされています。ここでは、ランソプラゾール（LP）またはLPとゾレドロン酸（ZOL）の併用が、マウスのONJ発生に及ぼす影響を検討した。C57BL/6J マウスに ZOL（125μg/kg 静注、週 2 回）および／または LP（10mg/kg 腹腔内投与、3 週間連続、その後 1 日休薬）を投与した。試験開始1週間後に第一大臼歯をアテロームで抜歯した。ZOL投与と同時にデキサメタゾン（Dex）を投与した（5mg/kgを腹腔内投与、週2回）。大腿骨構造，抜歯窩，骨壊死部位を特徴付けるために，マイクロコンピュータ断層撮影と組織学的評価を行った．その結果，ZOL/Dexは生理食塩水/Dexと比較して有意に骨量を増加させたが，LPとZOL/Dexの同時投与はZOLによる骨量増加を減少させることが明らかとなった．抜歯窩周囲の歯槽骨では，LP/Dex群では生理食塩水/Dex群に比べ，壊死した骨が有意に増加した．しかし、LPとZOL/Dexの併用投与では、非付着性TRAP陽性細胞数の増加以外、より重篤なONJ様病変の兆候は観察されなかった。マウスモデルにおける我々の知見は、LPの使用がONJ発症の危険因子となり得ることを示唆している。

Proton pump inhibitors (PPIs) are among the most commonly prescribed medicines for the management of acid-related gastrointestinal diseases. Osteonecrosis of the jaw (ONJ) is a serious adverse event that is associated with the use of antiresorptive and antiangiogenic agents. According to previous clinical reports, the use of PPIs contributes to the pathogenesis of severe ONJ that requires surgery. Here, we investigated the effects of lansoprazole (LP) or LP in combination with zoledronate (ZOL) on ONJ development in mice. C57BL/6J mice were administered ZOL (125 μg/kg intravenously, twice weekly) and/or LP (10 mg/kg intraperitoneally; 3 weeks of 3 consecutive days followed by 1 day off). One week after initiation of the study, the first molar was atraumatically extracted. Concurrently with ZOL administration, dexamethasone (Dex) was administered (5 mg/kg intraperitoneally, twice weekly). Micro-computed tomography and histological evaluation were performed to characterize femoral structures, tooth extraction sockets, and osteonecrosis areas. The results showed that ZOL/Dex significantly increased bone mass compared to saline/Dex, while the simultaneous administration of LP and ZOL/Dex diminished the ZOL-induced enhancement of bone mass. In the alveolar bone around the tooth extraction socket, necrotic bone was significantly increased in the LP/Dex group compared to the saline/Dex group. However, no signs of more severe ONJ-like lesions were observed following combined administration of LP and ZOL/Dex, other than an increase in the number of non-attached TRAP-positive cells. Our findings in a mouse model suggest that LP use can be a risk factor for the development of ONJ.