ミスマッチ修復欠損高悪性度前立腺癌の病理学的・遺伝学的特徴

Histopathological and genetic features of mismatch repair-deficient high-grade prostate cancer.

抄録

AIMS:

ミスマッチ修復（MMR）欠損は、一般にMLH1、PMS2、MSH2またはMSH6の機能不活性化によって引き起こされる。MMR欠損の形態学的および分子的相関は、大腸癌や子宮内膜癌のようなある種の腫瘍において広範囲に特徴付けられてきた。一方、MMR欠損前立腺癌の組織学的および分子生物学的特徴については、まだ十分に説明されていない。本研究では、全身治療歴のない11例を含む19例のMMR欠損前立腺癌を評価した。

AIMS: Mismatch repair (MMR) deficiency is commonly caused by functional inactivation of MLH1, PMS2, MSH2 or MSH6. The morphological and molecular correlates of MMR deficiency have been extensively characterized in certain tumour types such as colorectal and endometrial adenocarcinoma. In contrast, the histological and molecular features of MMR-deficient prostate cancer remain incompletely described. In this study, we evaluated 19 MMR-deficient prostate cancers, including 11 cases without prior systemic treatment.

方法と結果:

治療歴のない全例（11例中11例、100％）はgrade group 4-5で、篩状および／または固形の増殖パターンが主体であった。固形成分（量問わず）と腫瘍浸潤リンパ球は各7例（11例中7例、64％）であった。68MMR陽性グレード5群の前立腺がんでは、優勢な篩状または固形成長パターン、固形成分（任意の量）および腫瘍浸潤リンパ球の頻度は有意に低かった（68例中31例、46％；68例中9例、13％および62例中6例、9％；すべての比較についてP<0.001）。19例の分子生物学的評価により，MMR欠損はMSH2/MSH6およびMLH1/PMS2の機能喪失に続発することが，それぞれ15例（79％）および4例（21％）において明らかになった．生殖細胞変異は4例（19例中4例、21％）に認められた。TMPRSS2::ERG再配列は2例（19例中2例、11%）に確認された。再発したがん関連体細胞変異には、ATM、TP53、FOXA1、RB1、BRCA2、PTENが含まれた（ただし、これらに限定されない）。

METHODS AND RESULTS: All treatment-naive cases (11 of 11, 100%) were grade group 4-5 and had predominant cribriform and/or solid growth patterns. Solid components (any amount) and tumour infiltrating lymphocytes were 7 cases each (7 of 11, 64%). In 68 MMR-proficient grade group 5 prostate cancers, predominant cribriform or solid growth patterns, solid components (any amount) and tumour infiltrating lymphocytes were seen at significantly lower frequencies (31 of 68, 46%; 9 of 68, 13% and 6 of 62, 9%, respectively; P < 0.001 for all comparisons). Molecular evaluation of 19 cases demonstrated that MMR-deficiency was secondary to functional loss of MSH2/MSH6 and MLH1/PMS2 in 15 (79%) and 4 cases (21%), respectively. Definite or probable germline mutations were present in 4 cases (4 of 19, 21%). TMPRSS2::ERG rearrangements were identified in 2 cases (2 of 19, 11%). Recurrent cancer-relevant somatic mutations included (but were not limited to) ATM, TP53, FOXA1, RB1, BRCA2 and PTEN.

結論:

本研究では、MMRの欠損はMSH2/MSH6の不活性化に続発することが最も多かった。重要なことは、MMR欠損の高悪性度前立腺腺癌は、MMR免疫組織化学のための選択症例の同定に有用と思われる形態学的特徴を有していたことである。

CONCLUSIONS: MMR deficiency was most commonly secondary to inactivation of MSH2/MSH6 in this study. Importantly, MMR-deficient high-grade prostatic adenocarcinomas had morphological features that might be useful to identify selected cases for MMR immunohistochemistry.