Paeonolは、HIF-1αに関連するIL-17シグナルを介して、口腔咽頭カンジダ症（OPC）に対するfluconazoleおよびamphotericin Bの治療効果を高める

Paeonol enhances treatment of fluconazole and amphotericin B against oropharyngeal candidiasis (OPC) through HIF-1α related IL-17 signaling.

抄録

口腔咽頭カンジダ症（OPC）は、主にCandida albicansによって引き起こされる口腔感染症です。Candida albicansは二形性の日和見病原体であり、増殖してその菌糸を用いて口腔表層の上皮に侵入します。C. albicansの糸状菌は、バイオフィルム形成の特徴であり、低酸素性の微小環境の発生を伴う。Paeonol（PAE）は、複数の特性を持つ伝統的な薬である。以前の研究では、PAEとFluconazole（FLU）またはAmphotericin B（AmB）を併用することで、in vitroおよびin vivoでC. albicansに対する相乗効果が得られることを示した。本研究では、OPCに対する薬剤の組み合わせによる治療メカニズムを探ることを目的としました。確立されたOPCマウスモデルでは、カルコフルオロホワイトとhypoxyprobeの染色により、低酸素の培養が観察されました。また、組織ホモジネートおよびEC109細胞において、インターロイキン（IL）-17シグナル関連遺伝子およびタンパク質（IL-17AおよびIL-23）の発現およびレベルを評価した。その結果、PAEとFLUまたはAmBを併用することで、単独療法と比較して、OPCマウスの真菌負荷を減少させ、粘膜の健全性を回復させ、低酸素ミクロ環境と炎症を抑制できることがわかった。また、感染マウスと比較して、低酸素誘導因子（hif）-1α、il-17a、il-23のmRNAの異常な発現を改善することができました。一方、感染したEC109細胞に単剤を投与した場合と比較して、PAEとFLUまたはAmBを併用した場合は、HIF-1α、IL-17A、IL-23のmRNAおよびタンパク質の発現を有意に抑制した。以上のことから、PAE＋FLUまたはAmBの作用機序は、OPC治療における低酸素関連のIL-17シグナルの制御に起因すると考えられる。

Oropharyngeal candidiasis (OPC) is an oral infection mainly caused by Candida albicans, a dimorphic human opportunistic pathogen that can proliferate and invade the superficial oral epithelium using its hyphae. The filamentation of C. albicans is a hallmark of biofilm formation, accompanied by the occurrence of a hypoxic microenvironment. Paeonol (PAE) is a traditional medicine with multiple properties. In a previous study, we demonstrated the synergism of PAE plus Fluconazole (FLU) or Amphotericin B (AmB) against C. albicans in vitro and in vivo. This study aimed to explore the therapeutic mechanisms of drug combinations on OPC. In an established OPC mouse model, the culture of hypoxia was observed by calcofluor white and hypoxyprobe staining. The expression and levels of Interleukin (IL)-17 signaling-associated genes and proteins (IL-17A and IL-23) were evaluated in tissue homogenates and EC109 cells. The results show that compared with the single therapy, PAE plus FLU or AmB can decrease fungal burden, restore mucosal integrity, and reduce the hypoxic microenvironment and inflammation in the OPC mice. Relative to infected mice, the drug combinations can also rectify the abnormal expression of hypoxia inducible factor (hif)-1α, il-17a, and il-23 mRNA. Meanwhile, compared with the infected EC109 cells treated with a single drug, PAE plus FLU or AmB significantly inhibited the mRNA and protein expression of HIF-1α, IL-17A, and IL-23. Taken together, the possible mechanism of PAE plus FLU or AmB can be attributed to the regulation of hypoxia-associated IL-17 signaling in OPC treatment.