疾患予測ツールとしての循環プロテオームのエピジェネティックスコア

Epigenetic scores for the circulating proteome as tools for disease prediction.

抄録

タンパク質のバイオマーカーは、加齢に関連する多くの疾患において同定されている。しかし、エピジェネティックな影響を明らかにすることで、疾患予測にさらに役立つ可能性がある。ここでは、エピゲノムワイドデータを活用して、循環プロテオームのDNAメチル化（DNAm）シグネチャーと疾患との関連を研究する。4つのコホートからのデータを用いて、953の血漿タンパク質についてエピジェネティックスコア（EpiScores）をトレーニングおよびテストし、既知のタンパク質定量的形質座位（pQTL）の遺伝的影響を調整した後、タンパク質レベルの分散の1％から58％を説明する109のスコアを同定した。これらのエピスコアを独立した標本（スコットランド世代、n = 9537）に投影し、14年間の追跡調査における罹患と関連付けることによって、137のエピスコアと疾患との関連を明らかにした。これらの関連は、免疫細胞の割合、一般的なライフスタイルや健康要因、生物学的加齢とはほとんど無関係であった。注目すべきは、我々の糖尿病関連EpiScoreが、糖尿病のプロテオームワイド評価から得られた過去のトップバイオマーカー関連を強調していることである。したがって、これらのタンパク質レベルのEpiScoresは、疾患予測とリスク層別化のための貴重なリソースとなり得る。

Protein biomarkers have been identified across many age-related morbidities. However, characterising epigenetic influences could further inform disease predictions. Here, we leverage epigenome-wide data to study links between the DNA methylation (DNAm) signatures of the circulating proteome and incident diseases. Using data from four cohorts, we trained and tested epigenetic scores (EpiScores) for 953 plasma proteins, identifying 109 scores that explained between 1% and 58% of the variance in protein levels after adjusting for known protein quantitative trait loci (pQTL) genetic effects. By projecting these EpiScores into an independent sample (Generation Scotland; n = 9537) and relating them to incident morbidities over a follow-up of 14 years, we uncovered 137 EpiScore-disease associations. These associations were largely independent of immune cell proportions, common lifestyle and health factors, and biological aging. Notably, we found that our diabetes-associated EpiScores highlighted previous top biomarker associations from proteome-wide assessments of diabetes. These EpiScores for protein levels can therefore be a valuable resource for disease prediction and risk stratification.

私たちの遺伝コードは生涯を通じて変化することはないが、エピジェネティクスの結果として遺伝子のオン・オフは可能である。エピジェネティクスは、環境や特定の行動によって、ゲノムを構成するDNAに小さな化学的マーカーがどのように付加されたり除去されたりするかを追跡することができる。これらのマーカーの種類や位置は、遺伝子が活性化しているか沈黙しているか、つまりその遺伝子によってコードされるタンパク質が産生されているか否かに影響を及ぼす可能性がある。一般的なエピジェネティックマーカーのひとつに、DNAメチル化がある。DNAのメチル化は、細胞内のさまざまなタンパク質のレベルや、慢性疾患の発症リスクに関係している。血液サンプルを使って、その人がゲノム上に持つエピジェネティックなマーカーを決定し、多くのタンパク質の量を調べることができる。Gadd、Hillary、McCartney、Zaghloolらは、ドイツのKORAコホートとScottish Lothian Birth Cohort 1936に参加した人の血液サンプルについて、DNAメチル化と953種類のタンパク質の存在量との関係を調べた。そして、機械学習を用いて、血液中のエピジェネティックなマーカーとタンパク質の存在量との関係を分析し、各タンパク質のエピジェネティックスコア（EpiScores）を求めた。その結果、DNAメチル化パターンがタンパク質量の変動の少なくとも1％から最大58％を説明する109個のタンパク質が見つかった。この「エピスコア」を、スコットランド世代研究の9000人以上の14年間の医療記録と統合したところ、タンパク質のエピスコアと、一般的な健康上の有害転帰の将来の診断との間に137の関連性があることが明らかになった。その中には、糖尿病、脳卒中、うつ病、アルツハイマー型認知症、様々な癌、関節リウマチや炎症性腸疾患などの炎症性疾患が含まれていた。加齢に伴う慢性疾患は、世界的に増加している問題であり、医療制度を圧迫している。また、加齢に伴う慢性疾患は、長年にわたる個人の生活の質を著しく低下させる。この研究は、血液中のタンパク質レベルに基づくエピジェネティックなスコアによって、これらの疾患のリスクを予測できることを示している。2型糖尿病の場合、エピスコアの結果は、血液中のタンパク質レベルと将来の糖尿病診断とを関連付ける以前の研究を再現した。従って、蛋白質エピスコアによって、研究者は疾病リスクの最も高い人々を特定することができ、早期に介入して、これらの人々が年齢を重ねるにつれて慢性疾患を発症するのを防ぐことが可能となる。

Although our genetic code does not change throughout our lives, our genes can be turned on and off as a result of epigenetics. Epigenetics can track how the environment and even certain behaviors add or remove small chemical markers to the DNA that makes up the genome. The type and location of these markers may affect whether genes are active or silent, this is, whether the protein coded for by that gene is being produced or not. One common epigenetic marker is known as DNA methylation. DNA methylation has been linked to the levels of a range of proteins in our cells and the risk people have of developing chronic diseases. Blood samples can be used to determine the epigenetic markers a person has on their genome and to study the abundance of many proteins. Gadd, Hillary, McCartney, Zaghlool et al. studied the relationships between DNA methylation and the abundance of 953 different proteins in blood samples from individuals in the German KORA cohort and the Scottish Lothian Birth Cohort 1936. They then used machine learning to analyze the relationship between epigenetic markers found in people’s blood and the abundance of proteins, obtaining epigenetic scores or ‘EpiScores’ for each protein. They found 109 proteins for which DNA methylation patterns explained between at least 1% and up to 58% of the variation in protein levels. Integrating the ‘EpiScores’ with 14 years of medical records for more than 9000 individuals from the Generation Scotland study revealed 137 connections between EpiScores for proteins and a future diagnosis of common adverse health outcomes. These included diabetes, stroke, depression, Alzheimer’s dementia, various cancers, and inflammatory conditions such as rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease. Age-related chronic diseases are a growing issue worldwide and place pressure on healthcare systems. They also severely reduce quality of life for individuals over many years. This work shows how epigenetic scores based on protein levels in the blood could predict a person’s risk of several of these diseases. In the case of type 2 diabetes, the EpiScore results replicated previous research linking protein levels in the blood to future diagnosis of diabetes. Protein EpiScores could therefore allow researchers to identify people with the highest risk of disease, making it possible to intervene early and prevent these people from developing chronic conditions as they age.