ピロリル化カルコンの新規抗メシチリン耐性（抗MRSA）剤としての予備的洞察

Preliminary Insight of Pyrrolylated-Chalcones as New Anti-Methicillin-Resistant (Anti-MRSA) Agents.

抄録

細菌感染症は、病気に感染した患者の致命的な罹患率や死亡率の主要な原因の一つとされている。微生物、特にメチシリン耐性（MRSA）は、現行の薬剤に対して耐性を獲得する能力があるため、より優れた効能を持つ新薬を継続的に探索する必要性を喚起している。そこで、一連の非PAINS関連のピロリル化カルコン(-)を合成し、MRSAに対するその効力を評価した。その結果，水酸基を含む化合物（，，，，）は，MICおよびMBC値がそれぞれ0.08～0.70 mg/mL，0.16～1.88 mg/mLと，最も顕著な抗MRSA作用を示した。また，タイムキルカーブとSEM分析の結果，細菌の細胞死は，暴露後4時間以内に認められ，殺菌作用があることが示唆された。さらに，ペニシリン結合タンパク質2a（PBP2a，PDB ID：6Q9N）とのドッキングシミュレーションでは，結合親和性スコアが-7.0kcal/molとなり，標準的な薬剤と比較的類似した結合相互作用を示すことがわかった。さらに、ゼブラフィッシュモデルでは、40μMまでの化合物を投与しても、正常な胚発生、血管形成、アポトーシスなどの毒性作用は認められなかった。以上の結果から、このピロリル化カルコンは、新しい抗MRSA薬の設計において、阻害剤としての可能性が考えられる。

Bacterial infections are regarded as one of the leading causes of fatal morbidity and death in patients infected with diseases. The ability of microorganisms, particularly methicillin-resistant (MRSA), to develop resistance to current drugs has evoked the need for a continuous search for new drugs with better efficacies. Hence, a series of non-PAINS associated pyrrolylated-chalcones (-) were synthesized and evaluated for their potency against MRSA. The hydroxyl-containing compounds (, , and ) showed the most significant anti-MRSA efficiency, with the MIC and MBC values ranging from 0.08 to 0.70 mg/mL and 0.16 to 1.88 mg/mL, respectively. The time-kill curve and SEM analyses exhibited bacterial cell death within four hours after exposure to , suggesting its bactericidal properties. Furthermore, the docking simulation between and penicillin-binding protein 2a (PBP2a, PDB ID: 6Q9N) suggests a relatively similar bonding interaction to the standard drug with a binding affinity score of -7.0 kcal/mol. Moreover, the zebrafish model showed no toxic effects in the normal embryonic development, blood vessel formation, and apoptosis when exposed to up to 40 µM of compound . The overall results suggest that the pyrrolylated-chalcones may be considered as a potential inhibitor in the design of new anti-MRSA agents.