幼若ラットおよび成体ラットの血液脳関門透過性および完全性に及ぼす早世ストレスおよび性別の影響

Effects of early-life stress and sex on blood-brain barrier permeability and integrity in juvenile and adult rats.

抄録

早発性ストレス（ELS）は、神経変性疾患や精神疾患の病因に関連すると考えられています。本研究では、ELSが脳発達の重要な時期に血液脳関門（BBB）の完全性と機能に持続的かつ性別に影響し、その結果、成人後の慢性疾患に対する感受性と性別による有病率を決定する可能性があると仮定した。我々は、母体分離法を用いてELSをモデル化し、幼若ラットおよび成体ラットの内側前頭前野（mPFC）、背側線条体（dSTR）、海馬においてBBB透過性と選択したタイトジャンクション（TJ）タンパク質、グルコース輸送体1型（SLC2a1）およびアクアポリン4（Aqp4）の遺伝子発現を評価した。また、末梢性BBB機能マーカー（S100β）および炎症性サイトカインの血清濃度も評価した。その結果、BBBの発達段階での封鎖、BBBの透過性、TJタンパク質とSlc2a1のmRNA発現の性差が認められた。成人女性は男性に比べ、mPFCとdSTRにおいてBBB透過性が低く、Cldn3、Cldn5、Ocln、Slc2a1が高値であった。MSは、幼若男性のdSTRにおいてBBB透過性を一時的に増加させ、BBB機能に関連する研究対象タンパク質の大部分のmRNA発現に、年齢、部位および性別に依存した影響を与えた。さらに、MSは血清S100β濃度を性差なく低下させ、炎症性サイトカイン濃度には影響を与えなかった。一般に、本研究では、BBBの完全性に対するMSの明確な、あるいは強い負の影響は明らかにされなかった。しかし、この結果は、ELSがBBB内の適応的/不適応的な変化や代償機構を誘発する可能性があることを示唆しており、その結果はまだ不明です。

Early-life stress (ELS) is considered a relevant etiological factor for neurodegenerative and mental disorders. In the present study, we hypothesized that ELS may persistently and sex dependently influence blood-brain barrier (BBB) integrity and function during critical periods of brain development and consequently determine susceptibility to and sex-related prevalence of chronic diseases in adult life. We used the maternal separation (MS) procedure in rats to model ELS and evaluated BBB permeability and gene expression of selected tight junction (TJ) proteins, glucose transporter type 1 (Slc2a1) and aquaporin 4 (Aqp4) in the medial prefrontal cortex (mPFC), dorsal striatum (dSTR) and hippocampus of juvenile and adult rats. Serum concentrations of a peripheral marker of BBB function (S100β) and proinflammatory cytokines were also assessed. We observed developmental sealing of the BBB and sex differences in the permeability of the BBB and the mRNA expression of TJ proteins and Slc2a1. Adult females showed lower BBB permeability and higher levels of Cldn3, Cldn5, Ocln, and Slc2a1 in the mPFC and dSTR than males. MS temporarily increased BBB permeability in the dSTR of juvenile males and affected mRNA expression of the majority of studied proteins related to BBB function in age-, region- and sex-dependent manners. Additionally, MS sex dependently decreased serum S100β levels and did not affect proinflammatory cytokine concentrations. In general, our study did not reveal a clear or strong negative effect of MS on BBB integrity. However, the results suggest that ELS may induce adaptive/maladaptive changes or compensatory mechanisms within the BBB of unknown yet consequences.