Migalastatの組織分布。薬物動態モデルを用いたマウスからヒトへの外挿、およびマウスにおけるアガルシダーゼβの組織分布との比較

Migalastat Tissue Distribution: Extrapolation From Mice to Humans Using Pharmacokinetic Modeling and Comparison With Agalsidase Beta Tissue Distribution in Mice.

• Yi Shuan Wu
• Richie Khanna
• Virginia Schmith
• Yi Lun
• Jin-Song Shen
• Anadina Garcia
• Leo Dungan
• Anthony Perry
• Lukas Martin
• Pai-Chi Tsai
• Rick Hamler
• Anibh M Das
• Raphael Schiffmann
• Franklin K Johnson

抄録

ファブリー病の治療法としては、経口薬理学的シャペロンであるミガラスタット、酵素補充療法であるアガルシダーゼβおよびアガルシダーゼαが承認されています。多臓器に重篤な症状を呈するFDの臨床効果を高めるためには、幅広い組織分布が有効であると考えられる。本研究では、マウスを用いてmigalastatとアガルシダーゼβの体内分布を評価し、生理的薬物動態（PBPK）解析を用いてモデル化し、migalastatの体内分布をヒトに外挿した。マウスでは、Migalastatの濃度は、FDに関連する2つの臓器である腎臓と小腸で最も高かった。アガルシダーゼβは、FDの影響を受けない臓器である肝臓と脾臓に主に回収された。PBPKモデルでは、ミガラスタット123mgを1日おきに投与した場合、ヒトの腎臓、小腸、皮膚、心臓、肝臓において、in vitroの半減期最大有効濃度を超える濃度になると予測された。しかし，マウスのアガルシダーゼβ濃度をヒトに外挿することはできなかった。以上のことから，migalastatは，マウスのアガルシダーゼβの静脈内投与では到達できない組織にも分布する可能性があり，マウスのmigalastat濃度をヒトに外挿すると，特にFD関連臓器では十分な組織浸透性が認められた。

Approved therapies for Fabry disease (FD) include migalastat, an oral pharmacological chaperone, and agalsidase beta and agalsidase alfa, 2 forms of enzyme replacement therapy. Broad tissue distribution may be beneficial for clinical efficacy in FD, which has severe manifestations in multiple organs. Here, migalastat and agalsidase beta biodistribution were assessed in mice and modeled using physiologically based pharmacokinetic (PBPK) analysis, and migalastat biodistribution was subsequently extrapolated to humans. In mice, migalastat concentration was highest in kidneys and the small intestine, 2 FD-relevant organs. Agalsidase beta was predominantly sequestered in the liver and spleen (organs unaffected in FD). PBPK modeling predicted that migalastat 123 mg every other day resulted in concentrations exceeding the in vitro half-maximal effective concentration in kidneys, small intestine, skin, heart, and liver in human subjects. However, extrapolation of mouse agalsidase beta concentrations to humans was unsuccessful. In conclusion, migalastat may distribute to tissues that are inaccessible to intravenous agalsidase beta in mice, and extrapolation of mouse migalastat concentrations to humans showed adequate tissue penetration, particularly in FD-relevant organs.

© 2021 Amicus Therapeutics Inc. Clinical Pharmacology in Drug Development published by Wiley Periodicals LLC on behalf of American College of Clinical Pharmacology.