STAT3の発現は、ウイルス性心筋炎のマウスにおいて、NF-ΚBシグナル伝達経路を阻害し、炎症反応を抑制することがわかった

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Int Immunopharmacol.2021 Mar;95:107534. S1567-5769(21)00170-3. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107534.Epub 2021-03-19.

STAT3の発現は、ウイルス性心筋炎のマウスにおいて、NF-ΚBシグナル伝達経路を阻害し、炎症反応を抑制することがわかった

The expression of STAT3 inhibited the NF-ΚB signalling pathway and reduced inflammatory responses in mice with viral myocarditis.

Zhihui Li
Chenqiong Wang
Yun Mao
Jieke Cui
Xi Wang
Juan Dang
Shilei Wang

PMID: 33752081 DOI: 10.1016/j.intimp.2021.107534.

抄録

背景:

本研究の目的は、ウイルス性心筋炎（VMC）を発症したマウスの炎症反応を抑制するSTAT3のメカニズムを調べることであった。

BACKGROUND: The aim of this study was to investigate the mechanism of STAT3 in reducing the inflammatory responses in mice with viral myocarditis (VMC).

研究方法:

coxsackievirus B3（CVB3）に感染した心筋細胞特異的STAT3コンディショナル・ノックアウト（STAT3cKO）マウスとBALB/cマウスを用いて、ウイルス性心筋炎を誘発・発症させる。RT-PCRおよびウェスタンブロット法を用いて、未感染の野生型マウス群（Control群）、心筋炎野生型マウス群（Model群）、STAT3cKO群における関連サイトカインの発現を検出するとともに、各群における脾臓T細胞の分化を検出する。真核生物発現プラスミドpcDNA3-STAT3は、STAT3cKOグループのin vitro培養心筋細胞の炎症性因子の発現を抑制することができる。

METHODS: Induce and generate viral myocarditis by using coxsackievirus B3 (CVB3) infected cardiomyocyte-specific STAT3 conditional knockout (STAT3cKO) mice and BALB/c mice. Use RT-PCR and western blot techniques to detect the expression of related cytokines in the uninfected wild-type mice group (Control group), myocarditis wild-type mice group (Model group) and STAT3cKO group, as well as the differentiation of spleen T cells in each group. Eukaryotic expression plasmid pcDNA3-STAT3 can reduce the expression of inflammatory factors the in vitro cultured cardiomyocytes of the STAT3cKO group.

RESULTS:

RT-PCRの結果、Control群と比較して、Model群では、VMC関連遺伝子（NF-κB、TNF-α、IL-1β、IL-1）および抗炎症関連サイトカイン（IL-10、TGF-β）の発現レベルが上昇した（*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001）。また、Control群と比較して、STAT3cKO群では、上記のVMC関連遺伝子の発現量の上昇が特に顕著であったが（***p<0.001, ****p<0.0001）、IL-10とTGF-βの発現量には有意な差はなかった。4週間後、2回目のRT-PCRを行ったところ、STAT3cKO群の炎症関連遺伝子の発現は引き続き活性化していた（***p<0.001, ****p<0.0001）。NF-κBシグナル伝達経路の主要タンパク質であるp65の発現を検出するために、ウエスタンブロッティングを行った。その結果、STAT3cKOグループでは、p65タンパク質含有量が増加し、IL-10タンパク質含有量が減少した。T細胞分化試験の結果、STAT3cKOグループでは、T細胞分化率が増加した（**p<0.01）。真核生物発現プラスミドpcDNA3-STAT3は、NF-κB、TNF-α、IL-1βおよびIL-17の発現を減少させることができた（**p<0.01）。

RESULTS: RT-PCR showed that compared with the Control group, the expression levels of VMC-related genes (NF-κB, TNF‑α, IL-1β and IL-1) and anti-inflammation-related cytokines (IL-10 and TGF-β) in the Model group went up (*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001); and also compared with the Control group, the rise in the expression levels of the above VMC-related genes in the STAT3cKO group was particularly significant (***p < 0.001, ****p < 0.0001) but there was no significant difference in the expression of IL-10 and TGF-β. After 4 weeks, a second RT-PCR showed that the expression of inflammation-related genes in the STAT3cKO group continued to be activated (***p < 0.001, ****p < 0.0001). Western blotting was performed to detect the expression of p65, a key protein of the NF-κB signalling pathway. The results showed that the p65 protein content was increased and the IL-10 protein content was decreased in the STAT3cKO group; the results of the T cell differentiation test showed that the T cell differentiation rate increased in the STAT3cKO group (**p < 0.01). Eukaryotic expression plasmid pcDNA3-STAT3 could reduce the expression of NF-κB, TNF-α, IL-1β and IL-17 (**p < 0.01).

おわりに:

VMCにおけるSTAT3遺伝子の発現は、NF-κBシグナル伝達経路をある程度阻害し、VMCの炎症反応を抑制する可能性があると考えられた。

CONCLUSION: The expression of STAT3 gene in VMC could to a certain extent inhibit the NF-κB signalling pathway and reduce the inflammatory responses of VMC.