糖尿病、血糖値の特徴、および脳血管障害。メンデル無作為化研究

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Neurology.2021 Jan;10.1212/WNL.0000000000011555. doi: 10.1212/WNL.0000000000011555.Epub 2021-01-25.

糖尿病、血糖値の特徴、および脳血管障害。メンデル無作為化研究

Diabetes Mellitus, Glycemic Traits, and Cerebrovascular Disease: A Mendelian Randomization Study.

Marios K Georgakis
Eric L Harshfield
Rainer Malik
Nora Franceschini
Claudia Langenberg
Nicholas J Wareham
Hugh S Markus
Martin Dichgans

PMID: 33495378 DOI: 10.1212/WNL.0000000000011555.

抄録

目的:

2型糖尿病（T2D）、高血糖、インスリン抵抗性、β細胞機能不全の遺伝的素因が脳卒中サブタイプのリスクおよび関連する脳血管表現型に及ぼす影響を調べるために、メンデル無作為化（MR）を用いた。

OBJECTIVE: We employed Mendelian randomization (MR) to explore the effects of genetic predisposition to type 2 diabetes (T2D), hyperglycemia, insulin resistance, and β-cell dysfunction on risk of stroke subtypes and related cerebrovascular phenotypes.

方法:

T2Dの遺伝的素因（74,124例、対照824,006人）、HbA1c値（n=421,923）、空腹時血糖値（n=133,010）、インスリン抵抗性（n=108,557）、およびβ細胞機能障害（n=16,378）について、公表されているゲノムワイドな関連研究に基づいて機器を選択した。2サンプルMRを用いて、虚血性脳卒中（60,341例、対照454,450人）、脳内出血（1,545例、対照1,481人）、および虚血性脳卒中のサブタイプ（大動脈、心筋梗塞、小血管梗塞）との関連、ならびに関連する表現型（頸動脈動脈硬化症、脳白質完全性のイメージングマーカー、および脳萎縮）との関連を検討した。

METHODS: We selected instruments for genetic predisposition to T2D (74,124 cases, 824,006 controls), HbA1c levels (n=421,923), fasting glucose levels (n=133,010), insulin resistance (n=108,557), and β-cell dysfunction (n=16,378) based on published genome-wide association studies. Applying two-sample MR, we examined associations with ischemic stroke (60,341 cases, 454,450 controls), intracerebral hemorrhage (1,545 cases, 1,481 controls), and ischemic stroke subtypes (large artery, cardioembolic, small vessel stroke), as well as with related phenotypes (carotid atherosclerosis, imaging markers of cerebral white matter integrity, and brain atrophy).

結果:

T2Dの遺伝的素因とHbA1c値の高値は、虚血性脳卒中、大動脈性脳卒中、小血管性脳卒中のリスクの高値と関連していた。同様の関連は、頸動脈の動脈硬化性プラーク、分画異方性、白質疾患マーカー、および脳萎縮のマーカーにも認められた。さらに、インスリン抵抗性の遺伝的素因が大動脈および小血管の脳卒中と関連し、β細胞機能不全の素因が小血管の脳卒中、脳内出血、低灰白質体積、および脳の総体積と関連していることも明らかになった。

RESULTS: Genetic predisposition to T2D and higher HbA1c levels were associated with higher risk of any ischemic stroke, large artery stroke, and small vessel stroke. Similar associations were also noted for carotid atherosclerotic plaque, fractional anisotropy, a white matter disease marker, and markers of brain atrophy. We further found associations of genetic predisposition to insulin resistance with large artery and small vessel stroke, whereas predisposition to β-cell dysfunction was associated with small vessel stroke, intracerebral hemorrhage, lower grey matter volume, and total brain volume.

結論:

本研究は、T2Dと高血糖が大動脈および小血管の脳卒中に及ぼす因果関係を支持するものである。遺伝的に予測されるインスリン抵抗性およびβ細胞機能障害と大動脈および小血管の脳卒中との関連性を示し、これらの機序を標的とした糖尿病治療に意味を持つ可能性があることを示した。

CONCLUSIONS: This study supports causal effects of T2D and hyperglycemia on large artery and small vessel stroke. We show associations of genetically predicted insulin resistance and β-cell dysfunction with large artery and small vessel stroke that might have implications for anti-diabetic treatments targeting these mechanisms.

証拠の分類:

この研究は、T2Dの遺伝的素因とHbA1c値の上昇が、大動脈および小血管虚血性脳卒中のリスクの上昇と関連していることを示すクラスIIのエビデンスを提供する。

CLASSIFICATION OF EVIDENCE: This study provides Class II evidence that genetic predisposition to T2D and higher HbA1c levels are associated with a higher risk of large artery and small vessel ischemic stroke.