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健康な被験者を対象としたアンモキセチンのヒト初の安全性、忍容性、薬物動態：無作為化二重盲検プラセボ対照第I相試験
First-in-human safety, tolerability, and pharmacokinetics of ammoxetine in healthy subjects: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase I study.
PMID: 33482315 DOI: 10.1016/j.ejps.2021.105724.
抄録
背景:
アンモキセチンは、新規の選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬である。前臨床試験では、大うつ病性障害の治療にアンモキセチンの有用性が示唆されている。
BACKGROUND: Ammoxetine is a novel selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor. Preclinical studies have indicated the potential utility of ammoxetine for therapy in major depressive disorder.
目的:
健康な被験者を対象としたアンモキセチンの安全性，忍容性，薬物動態（PK）をヒトで初めて調査し，アンモキセチンの代謝に及ぼすCYP2C19多型の影響を評価すること。
PURPOSE: To investigate the first-in-human safety, tolerability, and pharmacokinetics (PK) of ammoxetine in healthy subjects and evaluate the effect of CYP2C19 polymorphisms on metabolism of ammoxetine.
方法:
この無作為化二重盲検プラセボ対照第 I 相試験では、健常な中国人被験者を対象に、単回投与群では 2.5、7.5、15、30、45、65、100 mg のアンモキセチンまたはプラセボを、多回投与群では 15、30、45 mg のアンモキセチンまたはプラセボを 1 日 2 回、8 日間投与するように割り付けた。薬物動態、安全性および忍容性の評価を行った。
METHODS: In this randomized, double-blind, placebo-controlled phase I study, healthy Chinese subjects were allocated to receive 2.5, 7.5, 15, 30, 45, 65, 100 mg ammoxetine or placebo in single-dose part and 15, 30, 45 mg ammoxetine or placebo twice daily for 8 days in multiple-dose part. Pharmacokinetic, safety and tolerability assessments were performed.
結果:
合計134名の被験者がスクリーニングされ、94名が登録された。アンモキセチン関連の有害事象（AE）はすべて軽度であり、自然に消失した。試験期間中に報告された肝系の有害事象はなかった。アンモキセチンは経口投与後，5.0～6.0時間で吸収され，単回投与では65 mgを除き，CおよびAUCは投与量に比例して増加した。多回投与後、定常状態でのアンモキセチンの曝露量は、おそらく飽和排泄によるものと考えられ、調査した用量範囲で用量以上に比例してわずかに増加した。定常状態は多回投与開始から6日後に達成された。アンモキセチンの尿中排泄の程度が低い（2％未満）ことから、アンモキセチンは広範囲に代謝されていることが示唆された。CYP2C19多型はアンモキセチンの代謝に最小限の影響を与えた。
RESULTS: A total of 134 subjects were screened and 94 were enrolled. All the ammoxetine-related adverse events (AEs) were mild and resolved spontaneously. No hepatic AEs were reported during the study. Ammoxetine was well absorbed after oral administration with T reached in 5.0-6.0 h. After single-dosing, C and AUC increased proportionally with dose, except at 65 mg. After multiple-dosing, the exposures of ammoxetine at steady state increased slightly in a more-than-dose-proportional manner over the dose range studied, probably due to the saturated elimination. Steady state was achieved 6 days after multiple-dosing was initiated. The low extent of urinary excretion of ammoxetine (< 2%) indicated it is undergoing extensive metabolism. CYP2C19 polymorphisms had minimal effect on metabolism of ammoxetine.
結論:
アンモキセチンは経口投与後の薬物動態プロファイルが良好であり，安全性も良好である。アンモキセチンのPKおよび安全性プロファイルは，大うつ病性障害患者を対象とした更なる臨床開発を可能にする可能性がある。
CONCLUSIONS: Ammoxetine has a favorable pharmacokinetic profile after oral administration and good safety properties. The PK and safety profiles of ammoxetine could enable further clinical development in patients with major depressive disorder.
Copyright © 2021. Published by Elsevier B.V.