EI24は、上皮間葉転換と線維芽細胞の活性化を阻害することで、腎間質性線維症を緩和する

EI24 alleviates renal interstitial fibrosis through inhibition of epithelial-mesenchymal transition and fibroblast activation.

• Yanwen Mao
• Xiaohuan Zhang
• Wei Peng
• Huiming Liu
• Xingchen Zhou
• Luqun Liang
• Jiayi Xiang
• Huifang Zhang
• Dan Wang
• Lingling Liu
• Yuxia Zhou
• Fan Zhang
• Ying Xiao
• Mingjun Shi
• Yuanyuan Wang
• Bing Guo

抄録

EI24は、細胞のアポトーシス、オートファジー、炎症に関与することで腫瘍抑制作用を発揮します。しかし、腎疾患におけるEI24の役割は明らかにされていませんでした。本研究では、片側性尿管閉塞マウスの腎臓と、糖尿病性腎疾患により誘発された別の線維化モデルにおいて、EI24のレベルが徐々に低下することを明らかにしました。EI24の過剰発現を用いて、in vivoおよびin vitroでの役割の可能性を調べた。UUOの1日後に尾静脈注射で過剰発現させると、腎間質性線維症（RIF）の進行が緩和された。EI24は上皮間葉転換、細胞外マトリックスの過剰沈着、線維芽細胞の活性化を抑制した。さらに、EI24 を過剰発現させたプラスミドを投与することで、核内因子-κB（NF-κB）および c-Jun キナーゼ（JNK）のリン酸化を抑制し、さらに、マウス腎臓における炎症関連サイトカイン（インターロイキン-6、腫瘍壊死因子-α、単球化学戦術プロテイン-1）の発現を抑制し、マクロファージおよび好中球の浸潤を抑制した。以上の結果から、新規抗線維化調節因子であるEI24がRIFの進行に重要であることが示唆された。

Etoposide-induced 2.4 (EI24) exerts tumor suppressor activity through participating in cell apoptosis, autophagy, and inflammation. However, its role in renal diseases has not been elucidated. This study showed that the EI24 level decreased gradually in the kidneys of mice with unilateral ureteral obstruction (UUO) and in another fibrosis model induced by diabetic kidney disease. The overexpression of EI24 was used to investigate the possible role both in vivo and in vitro. The overexpression 1 day after UUO through tail vein injection alleviated the progression of renal interstitial fibrosis (RIF). EI24 inhibited epithelial-mesenchymal transition, excessive deposition of the extracellular matrix, and activation of fibroblasts. Furthermore, administration of EI24-overexpressing plasmids restrained the phosphorylation of nuclear factor-κB (NF-κB) and c-Jun kinase (JNK) through regulating the proteasome-dependent degradation of TRAF2, and then, inhibited the expression of downstream inflammation-associated cytokines (interleukin-6, tumor necrosis factor-α, and monocyte chemotactic protein-1) and infiltration of macrophages and neutrophils in mouse kidney after UUO. In conclusion, the data indicated that EI24, a novel anti-fibrosis regulator, was important in the progression of RIF.

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