多能性幹細胞を用いたスクリーニングにより、CUDC-907が中条西村症候群のin vitro表現型の回復に有効な化合物であることが明らかになった

Pluripotent stem cell-based screening identifies CUDC-907 as an effective compound for restoring the in vitro phenotype of Nakajo-Nishimura syndrome.

• Naoya Kase
• Madoka Terashima
• Akira Ohta
• Akira Niwa
• Fumiko Honda-Ozaki
• Yuri Kawasaki
• Tatsutoshi Nakahata
• Nobuo Kanazawa
• Megumu K Saito

抄録

中条西村症候群（NNS）は、PSMB8遺伝子のホモ接合変異によって引き起こされる自己炎症性疾患である。全身性副腎皮質ステロイドの投与は部分的に有効であるが、継続的な治療は重篤な副作用を引き起こす。我々はこれまでに、多能性幹細胞（PSC）由来のNNS疾患モデルを確立しており、単球化学吸引性タンパク質-1（MCP-1）やインターフェロンγ誘導性タンパク質-10（IP-10）の過剰産生を含むいくつかの炎症表現型を再現しています。我々は、このPSC由来のNNSモデルを用いて、ハイスループット化合物スクリーニング（HTS）を行い、CUDC-907がMCP-1およびIP-10の放出抑制に有効であることを明らかにした。CUDC-907を短期投与しても、治療濃度の範囲内で細胞死を誘発せず、初発患者細胞に対しても有効であった。さらに解析を行ったところ、抑制効果は転写後のものであることが示された。以上の結果から、PSC由来の疾患モデルを用いたHTSは、自己炎症性疾患の治療薬候補の探索に有用であることが示唆された。

Nakajo-Nishimura syndrome (NNS) is an autoinflammatory disorder caused by a homozygous mutations in PSMB8 gene. The administration of systemic corticosteroids is partially effective, but continuous treatment causes severe side effects. We previously established a pluripotent stem cell (PSC)-derived NNS disease model that reproduces several inflammatory phenotypes including the overproduction of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) and interferon gamma-induced protein-10 (IP-10). Here we performed high-throughput compound screening (HTS) using this PSC-derived NNS model to find potential therapeutic candidates and identified CUDC-907 as an effective inhibitor of the release of MCP-1 and IP-10. Short-term treatment of CUDC-907 did not induce cell death within therapeutic concentrations and was also effective on primary patient cells. Further analysis indicated that the inhibitory effect was post-transcriptional. These findings suggest that HTS with PSC-derived disease models is useful for finding drug candidates for autoinflammatory diseases.

© 2020 The Authors. STEM CELLS TRANSLATIONAL MEDICINE published by Wiley Periodicals LLC on behalf of AlphaMed Press.