コリンエステラーゼとプロリルオリゴペプチダーゼをバランスよく阻害する新規ベルベリン誘導体の発見

Discovery of novel berberine derivatives with balanced cholinesterase and prolyl oligopeptidase inhibition profile.

• Katerina Sobolova
• Martina Hrabinova
• Vendula Hepnarova
• Tomas Kucera
• Tereza Kobrlova
• Marketa Benkova
• Jana Janockova
• Rafael Dolezal
• Lukas Prchal
• Ondrej Benek
• Eva Mezeiova
• Daniel Jun
• Ondrej Soukup
• Jan Korabecny

抄録

天然由来の化合物であるベルベリンは、アルツハイマー病（AD）治療に応用可能な多能性を有する興味深い薬理学的プロファイルを有している。本研究では、22種類の新規ベルベリン誘導体を開発し、インビトロ試験を行った。ベルベリンコアは、その芳香環領域の9-O位置で置換されていた。その結果、プロリルオリゴペプチダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、ブチリルコリンエステラーゼを阻害するマルチターゲットプロファイルを明らかにし、4a, 4g, 4j, 4l, 4sの4a, 4g, 4j, 4l, 4sはマイクロモル範囲でバランスのとれた活性を示した。POP、AChEおよびBChEに対して最も顕著な効力を示すという点で上位にランクされた候補は、それぞれ4-メチルベンジル、(ナフタレン-2-イル)メチレンおよび1-フェノキシエチル部位を有する4d、4uおよび4vに分類することができます。インビトロデータは、選択されたリード分子の詳細な速度論的解析によって裏付けられた。また、4d, 4u, 4vについては、ADにおけるアミロイドβとタウという2つの蛋白質の凝集を阻害する可能性があるかどうかを調べたところ、それらの潜在的な疾患修飾作用が示唆された。本研究の結果を説明するために、最適なベルベリン誘導体を用いて、各酵素の活性部位とのドッキングシミュレーションを行い、QSAR試験を実施した。また、パラレル人工膜透過アッセイを用いて化合物の血液脳関門透過性を調べ、その細胞毒性プロファイルを調べた。

Berberine, a naturally occurring compound, possesses an interesting multipotent pharmacological profile potentially applicable for Alzheimer's disease (AD) treatment. In this study, a series of novel 22 berberine derivatives was developed and tested in vitro. Berberine core was substituted at position 9-O of its aromatic ring region. All the hybrids under the study revealed multi-targeted profile inhibiting prolyl oligopeptidase, acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase highlighting 4a, 4g, 4j, 4l and 4s possessing balanced activities in the micromolar range. The top-ranked candidates in terms of the most pronounced potency against POP, AChE and BChE can be classified as 4d, 4u and 4v, bearing 4-methylbenzyl, (naphthalen-2-yl)methylene and 1-phenoxyethyl moieties, respectively. In vitro data were corroborated by detailed kinetic analysis of the selected lead molecules. 4d, 4u and 4v were also inspected for their potential to inhibit aggregation of two abberant proteins in AD, namely amyloid beta and tau, indicating their potential disease-modifying properties. To explain the results of our study, we carried out docking simulation to the active sites of the respective enzyme with the best berberine derivatives, along with QSAR study. We also investigated compounds' potential permeability through blood-brain barrier by applying parallel artificial membrane permeation assay and addressed their cytotoxicity profile.

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