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OXPHOSの生体エネルギー補償は、Leber遺伝性視神経症における疾患浸透性を説明していない
OXPHOS bioenergetic compensation does not explain disease penetrance in Leber hereditary optic neuropathy.
PMID: 32687992 DOI: 10.1016/j.mito.2020.07.003.
抄録
レーバー遺伝性視神経症（LHON）は、最も一般的な原発性ミトコンドリア疾患の一つです。LHONはミトコンドリアDNA（mtDNA）遺伝子の点突然変異によって引き起こされ、場合によっては、主に若い男性を中心に不可逆的な視力低下をもたらすことがあります。LHONの突然変異が、なぜ一部のキャリアのみに影響を与えるのか、また、バイオエネルギー補償により、影響を受けていないキャリアがミトコンドリア障害を克服し、細胞機能を維持できるのかについては、現在のところ不明である。ここで、我々は、男性のみ、年齢をマッチさせたm.11778G>Aリンパ芽球および初代線維芽細胞を用いて、バイオエネルギー代謝アッセイおよびRNAシークエンスを行い、この問題に対処した。本研究では、LHON末梢細胞におけるOXPHOSの生体エネルギー補償が疾患表現型を説明していないことを示している。我々は、RNA シーケンシングによって検出されたキャリアと比較して、感染した細胞では解糖を含む代謝経路の転写がダウンレギュレーションされているにもかかわらず、感染していないキャリアと感染した患者の細胞では複合体 I の障害が類似していることを示している。本研究では、キャリア細胞では基底条件下での OXPHOS の生体エネルギー補償は検出されなかったが、本研究の結果は、代謝チャレンジの影響を受けていないキャリア細胞に比べて、影響を受けた患者の細胞が代謝チャレンジの下で成長障害を受けることを示唆している。もし網膜神経節細胞でこの結果を再現することができれば、キャリア細胞の代謝負荷に対する感受性の低下は、ミトコンドリア複合体Iの生体エネルギー欠損に直面しても代謝の恒常性を維持するのに役立つ可能性がある。
Leber hereditary optic neuropathy (LHON) is one of the most common primary mitochondrial diseases. It is caused by point mutations in mitochondrial DNA (mtDNA) genes and in some cases, it can result in irreversible vision loss, primarily in young men. It is currently unknown why LHON mutations affect only some carriers and whether bioenergetic compensation enables unaffected carriers to overcome mitochondrial impairment and preserve cellular function. Here, we conducted bioenergetic metabolic assays and RNA sequencing to address this question using male-only, age-matched, m.11778G>A lymphoblasts and primary fibroblasts from both unaffected carriers and affected individuals. Our work indicates that OXPHOS bioenergetic compensation in LHON peripheral cells does not explain disease phenotype. We show that complex I impairment is similar in cells from unaffected carrier and affected patients, despite a transcriptional downregulation of metabolic pathways including glycolysis in affected cells relative to carriers detected by RNA sequencing. Although we did not detect OXPHOS bioenergetic compensation in carrier cells under basal conditions, our results indicate that cells from affected patients suffer a growth impairment under metabolic challenge compared to carrier cells, which were unaffected by metabolic challenge. If recapitulated in retinal ganglion cells, decreased susceptibility to metabolic challenge in unaffected carriers may help preserve metabolic homeostasis in the face of the mitochondrial complex I bioenergetic defect.
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