外膜小胞：ヒトにおける反応原性リスクを予測できるアッセイの複雑な迷路の中を移動する

Outer membrane vesicles: moving within the intricate labyrinth of assays that can predict risks of reactogenicity in humans.

• Omar Rossi
• Francesco Citiulo
• Francesca Mancini

抄録

外膜小胞（OMV）は、グラム陰性菌の表面から自然に放出されるエクソソソームである。80年代以降、OMVは、その本質的な自己融和性と自然のコンフォメーションで複数の抗原を提示する能力のために、強力なワクチンプラットフォームとして提案されてきた。しかし、いくつかの病原体関連分子パターン（PAMP）、特に脂質Aの存在は、ヒトにおける潜在的な全身的な反応原性についての懸念を提起してきた。近年、化学的・遺伝的アプローチにより、反応性と免疫原性のバランスを効率的に調整することが可能となった。臨床使用に移行する前に、ヒトでの反応原性リスクを予測可能な方法で試験するために、いくつかの試験法（単球活性化試験、ウサギ発火性試験、リムラスアメボサイト溶解液、ヒトトランスフェクタント細胞、毒性試験）が開発されてきた。本レビューでは、臨床開発中およびライセンス取得後の全身の反応原性を評価するために、さまざまな試験法がどのように使用されてきたのか、またどのように使用できるのかについて、歴史的な視点を示している。

Outer membrane vesicles (OMV) are exosomes naturally released from the surface of Gram-negative bacteria. Since the '80s, OMVs have been proposed as powerful vaccine platforms due to their intrinsic self-adjuvanticity and ability to present multiple antigens in natural conformation. However, the presence of several pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), especially lipid A, has raised concerns about potential systemic reactogenicity in humans. Recently, chemical and genetic approaches allowed to efficiently modulate the balance between reactogenicity and immunogenicity for the use of OMV in humans. Several assays (monocyte activation test, rabbit pyrogenicity test, limulus amebocyte lysate, human transfectant cells, and toxicology studies) were developed to test, with highly predictive potential, the risk of reactogenicity in humans before moving to clinical use. In this review, we provide a historical perspective on how different assays were and can be used to successfully evaluate systemic reactogenicity during clinical development and after licensure.