健康な被験者におけるシタフロキサシン顆粒の薬物動態に対するABCB1、UGT1A1、およびUGT1A9遺伝子多型の影響

Effects of ABCB1, UGT1A1, and UGT1A9 Genetic Polymorphisms on the Pharmacokinetics of Sitafloxacin Granules in Healthy Subjects.

• Lu-Ning Sun
• Guo-Xian Sun
• Yu-Qing Yang
• Ye Shen
• Feng-Ru Huang
• Li-Jun Xie
• Juan Cheng
• Hong-Wen Zhang
• Xue-Hui Zhang
• Yun Liu
• Yong-Qing Wang

抄録

新規フルオロキノロン系抗菌薬であるシタフロキサシンは強い抗菌活性を有する。シタフロキサシン顆粒の単回投与コホートおよび多回投与コホートにおける効果、およびABCB1、UGT1A1、UGT1A9の遺伝子多型が健常者におけるシタフロキサシンの薬物動態（PK）に及ぼす影響を評価した。単回投与試験では、3つの絶食コホートにシタフロキサシン顆粒50、100、200mgを投与し、1つのコホートにはシタフロキサシン顆粒50mgと高脂肪食を投与しました。多剤併用試験では、1コホートにシタフロキサシン顆粒100mgを1日1回5日間投与した。PKパラメータは濃度-時間データに基づく非コンパートメントパラメータを用いて算出した。ABCB1、UGT1A1、UGT1A9の一塩基多型の遺伝子型をSangerシークエンシングを用いて決定した。その後、シタフロキサシンのPKパラメータと標的となる一塩基多型との関連を解析した。シタフロキサシン顆粒は、単回投与試験では200mgまで、多回投与試験では100mgまで良好な忍容性を示しました。シタフロキサシンAUCおよびCは検出範囲内で直線的に増加し，多回経口投与後3日以内に定常状態に達した。また、ABCB1（rs1045642）変異群ではCが低く、UGT1A1（rs2741049）変異群とUGT1A9（rs3832043）変異群ではtが長くなっていた。結論として，シタフロキサシン顆粒は，単回投与では200 mg/日まで，多回投与では100 mg/日まで安全であり，血漿中のPKプロファイルは直線的であった。しかし、ABCB1（rs1045642）、UGT1A1（rs2741049）、UGT1A9（rs3832043）の遺伝子多型は、Cまたはtに影響を及ぼす可能性が高く、それによってさらなる臨床評価に値すると考えられた。

Sitafloxacin, a new fluoroquinolone, has strong antibacterial activity. We evaluated the effects of sitafloxacin granules in single-dose and multidose cohorts and the effects of ABCB1, UGT1A1, and UGT1A9 genetic polymorphisms on the pharmacokinetics (PK) of sitafloxacin in healthy subjects. The single-dose study included 3 fasted cohorts receiving 50, 100, and 200 mg of sitafloxacin granules and 1 cohort receiving 50 mg of sitafloxacin granules with a high-fat meal. The multidose study included 1 cohort receiving 100 mg of sitafloxacin granules once daily for 5 days. PK parameters were calculated using noncompartmental parameters based on concentration-time data. The genotypes for ABCB1, UGT1A1, and UGT1A9 single-nucleotide polymorphisms were determined using Sanger sequencing. Subsequently, the association between sitafloxacin PK parameters and target single-nucleotide polymorphisms was analyzed. Sitafloxacin granules were well tolerated up to 200 and 100 mg in the single-dose and multidose studies, respectively. Sitafloxacin AUC and C increased linearly within the detection range, and a steady state was reached within 3 days after the administration of multiple oral doses. Our findings showed that C was lower in the ABCB1 (rs1045642) mutation group, whereas t was longer in the UGT1A1 (rs2741049) and UGT1A9 (rs3832043) mutation groups. In conclusion, sitafloxacin granules were safe at single doses and multiple doses up to 200 and 100 mg/day, respectively, with a linear plasma PK profile. However, ABCB1 (rs1045642), UGT1A1 (rs2741049), and UGT1A9 (rs3832043) genetic polymorphisms are likely to influence the C or t and thereby merit further clinical evaluation.

© 2020 The Authors. Clinical Pharmacology in Drug Development published by Wiley Periodicals LLC on behalf of American College of Clinical Pharmacology.