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J Chem Inf Model.2020 Jul;doi: 10.1021/acs.jcim.0c00325.Epub 2020-07-20.

トポイソメラーゼII阻害剤の開発におけるコンピュータ支援創薬の手法の利用。応用と将来の方向性

The use of methods of computer-aided drug discovery in the development of topoisomerase-II inhibitors. Applications and future directions.

  • Mariia Radaeva
  • Xuesen Dong
  • Artem Cherkasov
PMID: 32687346 DOI: 10.1021/acs.jcim.0c00325.

抄録

DNA トポイソメラーゼII(TopoII)は、細胞の代謝や細胞分裂に不可欠な遺伝子転写、DNA 複製、染色体分離のための重要な酵素である。がん細胞は、腫瘍の発生と進行のためにこれらのトポIIの活性をハイジャックすることが多く、トポIIの阻害が有効な抗がん剤として合理的であることは、エトポシドやドキソルビシンを含むいくつかのトポII阻害剤が臨床現場で化学療法として広く使用されていることからも明らかである。しかし、これらの治療薬は副作用が強く、リガンド親和性が比較的低いため、新しい低分子を用いたTopoIIの標的化が研究の中心となっています。近年、がんにおけるTopoIIの役割に関する知見を拡大し、その活性を阻害するための新規戦略を開発するために、コンピュータ支援創薬(CADD)アプローチが積極的に適用されている。ここでは、ドッキングや分子動力学シミュレーションなどの構造ベースのアプローチやQSAR(定量的構造活性関係)モデリングなどのリガンドベースのアプローチを用いた研究をレビューし、既存のTopoIIを標的とした薬剤の理解を深めるとともに、新規薬剤候補の可能性をさらに探る。

DNA TopoisomeraseII (TopoII) is a key enzyme for gene transcription, DNA replication and chromosomal segregation that are essential for cellular metabolism and cell division. Cancer cells often hijack these TopoII activities for tumor development and progression, rationalizing TopoII inhibition to be an effective anticancer therapy and evidenced by the fact that there are several TopoII inhibitors including etoposide and doxorubicin broadly used as chemotherapies in clinics. However, these therapeutics tend to cause severe side effects and suffer from relatively low ligand affinity, leaving TopoII targeting with new small molecules an active area of research. In recent years, computer-aided drug discovery (CADD) approaches have been actively applied to expand our knowledge on the role of TopoII in cancer and to develop novel strategies to block its activities. Herein, we review the studies that employed structure-based approaches such as docking and molecular dynamic simulations, as well as ligand-based approaches such as QSAR (quantitative-structure activity relationship) modelling among others, to enhance our understanding on the existing drugs targeting TopoII and to further explore the opportunities for novel drug candidates.