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ラットにおける満腹感制御のためのコレクシストキニンとレプチンの細胞内相互作用
Intracellular interplay between cholecystokinin and leptin signalling for satiety control in rats.
PMID: 32686770 DOI: 10.1038/s41598-020-69035-6.
抄録
コレシストキニン（CCK）とレプチンは満腹感を制御するペプチドであるが、その相互作用については不明な点が多い。ここでは、in vitroおよびin vivoモデルを用いてこの問題に取り組んだ。ラットC6グリオーマ細胞において、レプチンの前処理はCCKアゴニスト（CCK-8s）によるCa動員を増加させた。このレプチン作用は、Janusキナーゼ阻害剤（AG490）またはPI3キナーゼ阻害剤（LY294002）によって減少した。一方、レプチン刺激のみでは、レプチン受容体（C6-ObRb）を過剰発現している細胞でもCaを動員することができなかった。レプチンは、リン酸化されたSTAT3（pSTAT3）に対する核免疫反応性を増加させたが、CCK-8は、これらの細胞におけるレプチン誘発核pSTAT3蓄積を減少させた。ラットの視床下部（VMH）では、核pSTAT3はCCK-8sとの共刺激によって減少したのに対し、レプチン誘発性の活動電位の発火が増強された。インビボでのシグナル伝達の相互作用をさらに解析するために、CCK-1アンタゴニスト（ロルグルマイド）をラットに1時間の制限給餌後に腹腔内注射した。食物アクセスは、lorglumide注射後3時間後に増加した。この時点では、核内のpSTAT3が増加し、VMHではc-Fosが減少していた。これらの結果は、レプチンとCCK受容体の両方が短期的な満腹感に寄与し、レプチンがCCKシグナルを正に調節する可能性があることを示唆している。注目すべきは、この実験パラダイムにおける核内pSTAT3レベルは、レプチン受容体を介した長期的な満腹感のための一般的な転写制御とは対照的に、満腹感レベルと負の相関を示したことである。
Cholecystokinin (CCK) and leptin are satiety-controlling peptides, yet their interactive roles remain unclear. Here, we addressed this issue using in vitro and in vivo models. In rat C6 glioma cells, leptin pre-treatment enhanced Ca mobilization by a CCK agonist (CCK-8s). This leptin action was reduced by Janus kinase inhibitor (AG490) or PI3-kinase inhibitor (LY294002). Meanwhile, leptin stimulation alone failed to mobilize Ca even in cells overexpressing leptin receptors (C6-ObRb). Leptin increased nuclear immunoreactivity against phosphorylated STAT3 (pSTAT3) whereas CCK-8s reduced leptin-induced nuclear pSTAT3 accumulation in these cells. In the rat ventromedial hypothalamus (VMH), leptin-induced action potential firing was enhanced, whereas nuclear pSTAT3 was reduced by co-stimulation with CCK-8s. To further analyse in vivo signalling interplay, a CCK-1 antagonist (lorglumide) was intraperitoneally injected in rats following 1-h restricted feeding. Food access was increased 3-h after lorglumide injection. At this timepoint, nuclear pSTAT3 was increased whereas c-Fos was decreased in the VMH. Taken together, these results suggest that leptin and CCK receptors may both contribute to short-term satiety, and leptin could positively modulate CCK signalling. Notably, nuclear pSTAT3 levels in this experimental paradigm were negatively correlated with satiety levels, contrary to the generally described transcriptional regulation for long-term satiety via leptin receptors.