GABA作動性ニューロン上のNMDARの内因性活性を高めることは、抑制を増強し、感覚処理を変化させ、騒音誘発性耳鳴りを予防する

Increasing endogenous activity of NMDARs on GABAergic neurons increases inhibition, alters sensory processing and prevents noise-induced tinnitus.

• Di Deng
• Samer Masri
• Lulu Yao
• Xiaoyan Ma
• Xuebing Cao
• Sungchil Yang
• Shaowen Bao
• Qiang Zhou

抄録

GABA作動性抑制の選択的増強は、多くの重要な脳機能に影響を与え、多くの脳障害の発生および／または進行を妨げると考えられている。ここでは、NMDAR陽性アロステリックモジュレーター（PAM）を用いて抑制性ニューロンのNMDA受容体活性を選択的に増加させると、抑制性ニューロンのスパイク活性がin vitroおよびin vivoで上昇することを示しています。インビボでPAMを注入すると、抑制性ニューロンの自発的および音誘発性のスパイクが増加し、興奮性ニューロンのスパイクが減少し、一次聴覚野のS/N比が増加します。さらに、騒音外傷に先立ってPAMを注入することで、耳鳴りの発生とGABA作動性抑制の低下を防ぐことができた。これらの結果から、GABA作動性ニューロン上の内因性NMDAR活性を選択的に増強することで、抑制活性を効果的に増強し、興奮性と抑制性のバランスを変化させることができ、抑制性の低下を主な原因とする疾患の予防に有用であることが明らかになりました。

Selective enhancement of GABAergic inhibition is thought to impact many vital brain functions and interferes with the genesis and/or progression of numerous brain disorders. Here, we show that selectively increasing NMDA receptor activity in inhibitory neurons using an NMDAR positive allosteric modulator (PAM) elevates spiking activity of inhibitory neurons in vitro and in vivo. In vivo infusion of PAM increases spontaneous and sound-evoked spiking in inhibitory and decreases spiking in excitatory neurons, and increases signal-to-noise ratio in the primary auditory cortex. In addition, PAM infusion prior to noise trauma prevents the occurrence of tinnitus and reduction in GABAergic inhibition. These results reveal that selectively enhancing endogenous NMDAR activity on the GABAergic neurons can effectively enhance inhibitory activity and alter excitatory-inhibitory balance, and may be useful for preventing diseases that involve reduced inhibition as the major cause.