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H3K9me3を介したマウスの老化のエピジェネティック制御はリンパ腫患者の転帰を予測する
H3K9me3-mediated epigenetic regulation of senescence in mice predicts outcome of lymphoma patients.
PMID: 32686676 DOI: 10.1038/s41467-020-17467-z.
抄録
がんの精密医療の根底にあるのは、病変に基づくターゲティング戦略である。しかし、細胞の老化などの生物学的原理は、分子レベルでの情報に基づいた治療の意思決定を行うことは困難なままである。同系マウスモデルを用いた機能解析や、患者データセットを用いた種を超えた検証により、生物学的反応プログラムの臨床的に重要な遺伝学が明らかになる可能性がある。ここでは、化学療法に曝露したEµ-mycトランスジェニック原発リンパ腫（遺伝子病変の有無にかかわらず）が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）患者の分子シグネチャーを再現していることを示している。重要なことは、マウスリンパ腫の老化能力と、ヒストンH3リジン9(H3K9)メチルトランスフェラーゼSuv(ar)39h1とH3K9me3活性型デメチラーゼを介したエピジェネティックな制御を、機能損失と機能獲得の遺伝学的手法と、偏りのない臨床試験のようなアプローチで調べていることである。マウス由来の「SUVARness」と呼ばれる老化を示唆する遺伝子シグネチャは、高レベルのH3K9me3リンパ腫発現と同様に、DLBCL患者の良好な転帰を予測する。我々のデータは、トランスジェニックマウスモデルにおける機能的遺伝学の使用をサポートし、基礎生物学の知識を臨床のがん精密医療に取り入れることを可能にしている。
Lesion-based targeting strategies underlie cancer precision medicine. However, biological principles - such as cellular senescence - remain difficult to implement in molecularly informed treatment decisions. Functional analyses in syngeneic mouse models and cross-species validation in patient datasets might uncover clinically relevant genetics of biological response programs. Here, we show that chemotherapy-exposed primary Eµ-myc transgenic lymphomas - with and without defined genetic lesions - recapitulate molecular signatures of patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Importantly, we interrogate the murine lymphoma capacity to senesce and its epigenetic control via the histone H3 lysine 9 (H3K9)-methyltransferase Suv(ar)39h1 and H3K9me3-active demethylases by loss- and gain-of-function genetics, and an unbiased clinical trial-like approach. A mouse-derived senescence-indicating gene signature, termed "SUVARness", as well as high-level H3K9me3 lymphoma expression, predict favorable DLBCL patient outcome. Our data support the use of functional genetics in transgenic mouse models to incorporate basic biology knowledge into cancer precision medicine in the clinic.