急性腎不全に対する動脈内注射によるミトコンドリア移植

Mitochondrial Transplantation by Intra-Arterial Injection for Acute Kidney Injury.

• Ilias P Doulamis
• Alvise Guariento
• Thomas Duignan
• Takashi Kido
• Arzoo Orfany
• Mossab Y Saeed
• Viktoria H Weixler
• David Blitzer
• Borami Shin
• Erin R Snay
• James A H Inkster
• Alan B Packard
• David Zurakowski
• Thomas Rousselle
• Amandeep Bajwa
• Samir M Parikh
• Isaac E Stillman
• Pedro J Del Nido
• James D McCully

抄録

急性腎障害（AKI）は一般的な臨床疾患であり，術後の罹患率や死亡率の主要な原因の一つである．本研究では，両側性腎虚血再灌流傷害（IRI）の豚モデルにおける腎保護のための自家ミトコンドリア移植の安全性と有効性を検討した．雌のヨークシャー豚は、バルーンカテーテルを用いて経皮的に両側の腎動脈を一時的に閉塞させた。60分間の虚血の後、バルーンカテーテルを収縮させ、動物にビヒクルに懸濁させた自家ミトコンドリア、またはビヒクル単独で、単一のボーラスとして腎動脈に送達した。注入されたミトコンドリアは、急速に腎臓に取り込まれ、大脳皮質および髄質の管状上皮全体に分布した。ミトコンドリア移植では安全性に関連した問題は検出されなかった。24時間の再灌流後、推定糸球体濾過率と尿量が有意に増加し、血清クレアチニンと血中尿素窒素はミトコンドリアを投与された豚では、ビヒクルを投与された豚と比較して有意に減少した。総解剖学的解析、病理組織学的解析、急性尿細管壊死スコアリング、透過型電子顕微鏡検査の結果、ビヒクル群の腎皮質では主に近位尿細管の広範な凝固性壊死が認められたが、ミトコンドリア移植腎ではパッチ状の軽度の急性尿細管損傷しか認められなかった。腎皮質のIL-6発現は、ミトコンドリア移植を受けた腎臓と比較して、ビヒクル群の腎臓で有意に増加していた。これらの結果は、動脈内注射によるミトコンドリア移植により、IRIからの腎保護が得られ、腎機能が有意に向上し、腎障害が軽減されることを示している。

Acute kidney injury (AKI) is a common clinical disorder and one of the major causes of morbidity and mortality in the postoperative period. In this study, the safety and efficacy of autologous mitochondrial transplantation by intra-arterial injection for renal protection in a swine model of bilateral renal ischemia-reperfusion injury (IRI) was investigated. Female Yorkshire pigs underwent percutaneous bilateral temporary occlusion of the renal arteries with balloon-catheters. Following 60 minutes ischemia, the balloon catheters were deflated and the animals received either autologous mitochondria suspended in vehicle or vehicle alone, delivered as a single bolus to the renal arteries. The injected mitochondria were rapidly taken up by the kidney and were distributed throughout the tubular epithelium of cortex and medulla. There were no safety related issues detected with mitochondrial transplantation. Following 24 hours of reperfusion, estimated glomerular filtration rate and urine output were significantly increased while serum creatinine and blood urea nitrogen were significantly decreased in swine receiving mitochondria as compared to those receiving vehicle. Gross anatomy, histopathological analysis, acute tubular necrosis scoring and transmission electron microscopy showed that the renal cortex of vehicle group had extensive coagulative necrosis of primarily proximal tubules, while the mitochondrial transplanted kidney showed only patchy mild acute tubular injury. Renal cortex IL-6 expression was significantly increased in Vehicle kidneys as compared to the kidneys receiving mitochondrial transplantation. These results demonstrate that mitochondrial transplantation by intra-arterial injection provides renal protection from IRI, significantly enhancing renal function and reducing renal damage.