レセルピン誘発実験線維筋痛症モデルにおけるミトコンドリア機能不全の関連性

Relevance of Mitochondrial Dysfunction in the Reserpine-Induced Experimental Fibromyalgia Model.

• Evelyne da Silva Brum
• Maria Fernanda Pessano Fialho
• Susana Paula Moreira Fischer
• Diane Duarte Hartmann
• Débora Farina Gonçalves
• Rahisa Scussel
• Ricardo Andrez Machado-de-Ávila
• Cristiane Lenz Dalla Corte
• Félix Alexandre Antunes Soares
• Sara Marchesan Oliveira

抄録

線維筋痛症（FM）は、最も一般的な筋骨格系の疼痛疾患の一つである。FMの病因は未だ不明であるが、ミトコンドリアの機能不全と活性酸素中間体（ROI）の過剰産生がFMの病態に共通する特徴である。レセルピンの実験モデルは、生体アミンを枯渇させることでFM関連症状を誘発することができる。しかし、レセルピンがFMの他の病態を引き起こすかどうかは不明である。これまでのところ、レセルピン誘発のFM実験モデルにおけるミトコンドリア機能障害の関連性を、保護およびインスルトベースのミトコンドリア調節薬を用いて検討した例はない。スイスの雄性マウスにレセルピン（1mg/kg）を1日1回皮下注射し、3日間連続で投与した。レセルピンによるFM関連症状と、ATP合成（オリゴマイシン；1mg/kg、腹腔内投与）またはミトコンドリア保護（コエンザイムQ10；150mg/kg/5日、経口投与）に対するミトコンドリアインシュルトを用いた変調の解析を行った。また、レセルピンのミトコンドリア機能への影響を高分解能レスピロメトリーと酸化状態を用いて評価した。レセルピンは、体重や体温の変化や運動障害を誘発することなく、FMの臨床症状と一致する侵害受容、筋力の低下、不安や抑うつに似た行動をマウスに引き起こした。レセルピンにより誘発されたFM関連症状は、オリゴマイシンにより増加し、コエンザイムQ10処理により減少した。レセルピンは、主に酸化性筋や脊髄において、電子輸送系とミトコンドリア呼吸（ATP合成）をネガティブに調節することで、ミトコンドリア機能障害を引き起こした。これらの結果は、このモデルにおける酸化ストレスとFM症状を媒介するミトコンドリアの役割を支持するものである。このように、レセルピン誘導性ミトコンドリア機能障害とROI産生の増加は、侵害受容性、疲労、および抑うつ症状に似た行動の発生と維持に寄与している。

Fibromyalgia (FM) is one of the most common musculoskeletal pain conditions. Although the aetiology of FM is still unknown, mitochondrial dysfunction and the overproduction of reactive oxygen intermediates (ROI) are common characteristics in its pathogenesis. The reserpine experimental model can induce FM-related symptoms in rodents by depleting biogenic amines. However, it is unclear whether reserpine causes other pathophysiologic characteristics of FM. So far, no one has investigated the relevance of mitochondrial dysfunction in the reserpine-induced experimental FM model using protection- and insult-based mitochondrial modulators. Reserpine (1 mg/kg) was subcutaneously injected once daily for three consecutive days in male Swiss mice. We carried out analyses of reserpine-induced FM-related symptoms, and their modulation by using mitochondrial insult on ATP synthesis (oligomycin; 1 mg/kg, intraperitoneally) or mitochondrial protection (coenzyme Q10; 150 mg/kg/5 days, orally). We also evaluated the effect of reserpine on mitochondrial function using high-resolution respirometry and oxidative status. Reserpine caused nociception, loss in muscle strength, and anxiety- and depressive-like behaviours in mice that were consistent with clinical symptoms of FM, without inducing body weight and temperature alterations or motor impairment. Reserpine-induced FM-related symptoms were increased by oligomycin and reduced by coenzyme Q10 treatment. Reserpine caused mitochondrial dysfunction by negatively modulating the electron transport system and mitochondrial respiration (ATP synthesis) mainly in oxidative muscles and the spinal cord. These results support the role of mitochondria in mediating oxidative stress and FM symptoms in this model. In this way, reserpine-inducing mitochondrial dysfunction and increased production of ROI contribute to the development and maintenance of nociceptive, fatigue, and depressive-like behaviours.