非アルコール性脂肪性肝疾患と門脈圧亢進症

Nonalcoholic fatty liver disease and portal hypertension.

• Marvin Ryou
• Nicholas Stylopoulos
• Gyorgy Baffy

抄録

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、世界的に実質的で成長している問題であり、肝硬変へと進行し、主に進行した線維化と不規則な組織リモデリングによって引き起こされる門脈圧亢進による合併症を発症する可能性があるため、肝移植の第二の一般的な適応となっています。しかし、門脈圧の上昇は、脂肪肝の実験モデルやヒトNAFLDにおいても、線維化がはるかに進行しておらず肝硬変が存在しない場合に検出されている。肝内血管抵抗の早期増加は肝疾患の進行に寄与する可能性がある。NAFLDにおける門脈管高血圧の発症に関連する特定の病態型には、肝細胞脂質の蓄積とバルーン化損傷、肝副鼻腔内皮細胞の毛細血管化、肝星状細胞の収縮力の亢進、クッパー細胞の活性化とプロ炎症性経路、リクルートされた白血球の癒着と巻き込み、微小血栓症、血管新生、副鼻腔周囲線維化などがあります。これらの病理学的事象は、内臓肥満、インスリン抵抗性、2型糖尿病、生体機能異常によってNAFLDで増幅され、脂肪組織、骨格筋、腸内マイクロバイオータとの異常な相互作用を促進している。バルーン先端中心静脈カテーテルの逆行挿入による肝静脈圧勾配の測定は、臨床的に有意な門脈高血圧を伴う肝硬変の転帰を予測し、介入を誘導するための現在の基準となる方法である。この侵襲的な技術は、現在利用可能な門脈圧亢進の臨床的、画像学的、検査学的相関関係が初期の肝血行動態の変化を反映していない可能性がある肝硬変が存在しない場合にはほとんど考慮されていない。そのため、NAFLDにおける門脈圧の評価には、より侵襲性は低いが十分に感度の高い方法が必要とされている。門脈圧勾配の内視鏡超音波ガイド下での測定など、新しいバイオマーカーや内視鏡をベースとしたアプローチを開発する最近の取り組みは、この目標の達成に役立つかもしれない。さらに、門脈圧亢進症の予防と管理における新たな治療法を導くために、細胞や分子標的が同定されつつある。

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a substantial and growing problem worldwide and has become the second most common indication for liver transplantation as it may progress to cirrhosis and develop complications from portal hypertension primarily caused by advanced fibrosis and erratic tissue remodeling. However, elevated portal venous pressure has also been detected in experimental models of fatty liver and in human NAFLD when fibrosis is far less advanced and cirrhosis is absent. Early increases in intrahepatic vascular resistance may contribute to the progression of liver disease. Specific pathophenotypes linked to the development of portal hypertension in NAFLD include hepatocellular lipid accumulation and ballooning injury, capillarization of liver sinusoidal endothelial cells, enhanced contractility of hepatic stellate cells, activation of Kupffer cells and pro-inflammatory pathways, adhesion and entrapment of recruited leukocytes, microthrombosis, angiogenesis and perisinusoidal fibrosis. These pathological events are amplified in NAFLD by concomitant visceral obesity, insulin resistance, type 2 diabetes and dysbiosis, promoting aberrant interactions with adipose tissue, skeletal muscle and gut microbiota. Measurement of the hepatic venous pressure gradient by retrograde insertion of a balloon-tipped central vein catheter is the current reference method for predicting outcomes of cirrhosis associated with clinically significant portal hypertension and guiding interventions. This invasive technique is rarely considered in the absence of cirrhosis where currently available clinical, imaging and laboratory correlates of portal hypertension may not reflect early changes in liver hemodynamics. Availability of less invasive but sufficiently sensitive methods for the assessment of portal venous pressure in NAFLD remains therefore an unmet need. Recent efforts to develop new biomarkers and endoscopy-based approaches such as endoscopic ultrasound-guided measurement of portal pressure gradient may help achieve this goal. In addition, cellular and molecular targets are being identified to guide emerging therapies in the prevention and management of portal hypertension.