あなたは歯科・医療関係者ですか?

WHITE CROSSは、歯科・医療現場で働く方を対象に、良質な歯科医療情報の提供を目的とした会員制サイトです。

日本語AIでPubMedを検索

日本語AIでPubMedを検索

PubMedの提供する医学論文データベースを日本語で検索できます。AI(Deep Learning)を活用した機械翻訳エンジンにより、精度高く日本語へ翻訳された論文をご参照いただけます。
ACS Omega.2020 Jul;5(27):16395-16405. doi: 10.1021/acsomega.0c00438.Epub 2020-07-02.

細胞内への塩化アニオン輸送を促進してアポトーシスを誘導する新規な環状移動輸送体の開発

A Novel Cyclic Mobile Transporter Can Induce Apoptosis by Facilitating Chloride Anion Transport into Cells.

  • Goutam Kulsi
  • Achinta Sannigrahi
  • Snehasis Mishra
  • Krishna Das Saha
  • Sriparna Datta
  • Partha Chattopadhyay
  • Krishnananda Chattopadhyay
PMID: 32685802 PMCID: PMC7364434. DOI: 10.1021/acsomega.0c00438.

抄録

本研究では、フラノイド糖分子を用いたアミノキシアミドをベースとした疑似ペプチド由来のビルディングブロックの調製について報告する。シクロオリゴマー化反応を利用して、トリアゾール/アミノキシアミドハイブリッドマクロサイクルを作製した。このマクロサイクルの新規な構造は、NMRと分子モデリングを用いて特徴づけられた。その結果、我々が合成した化合物は、均一なバックボーンキラリティを持つd-,l-α-アミノキシ酸ベースの環状ペプチドと強い類似性を示した。このマクロサイクルがClイオンを効率よく選択的に結合させ、脂質二重層を介してClイオンを輸送することを観測した。H NMRアニオン結合の研究は、アミノキシアミドN-Hの酸性度とトリアゾールC-Hのプロトン結合強度の間にコヒーレントな関係があることを示唆している。また、マクロサイクルが移動性トランスポーターとして機能し、アンチポート機構に従うことを時間ベースの蛍光アッセイを用いて示した。本研究では、マクロサイクルはClイオン輸送を介してイオンの恒常性を阻害し、癌細胞の死滅をもたらすことを明らかにした。また、マクロサイクルはシトクロムcの漏出やミトコンドリア膜電位の変化、カスパーゼの活性化を誘導することから、細胞のアポトーシスはカスパーゼに依存した内在的な経路で発生することが示唆された。今回の結果は、マクロサイクルを高い治療価値を持つ生物学的ツールとして利用できる可能性を示唆している。

We report here the preparation of an aminoxy amide-based pseudopeptide-derived building block using furanoid sugar molecules. Through the cyclo-oligomerization reaction, we generate a hybrid triazole/aminoxy amide macrocycle using the as-prepared building block. The novel conformation of the macrocycle has been characterized using NMR and molecular modeling studies, which show a strong resemblance of our synthesized compound to d-,l-α-aminoxy acid-based cyclic peptides that contain uniform backbone chirality. We observe that the macrocycle can efficiently and selectively bind Cl ion and transport Cl ion across a lipid bilayer. H NMR anion binding studies suggest a coherent relationship between the acidity of aminoxy amide N-H and triazole C-H proton binding strength. Using time-based fluorescence assay, we show that the macrocycle acts as a mobile transporter and follows an antiport mechanism. Our synthesized macrocycle imposes cancer cell death by disrupting ionic homeostasis through Cl ion transport. The macrocycle induced cytochrome c leakage and changes in mitochondrial membrane potential along with activation of family of caspases, suggesting that the cellular apoptosis occurs through a caspase-dependent intrinsic pathway. The present results suggest the possibility of using the macrocycle as a biological tool of high therapeutic value.

Copyright © 2020 American Chemical Society.