細胞性プリオン蛋白質転写の新たな調節因子としてのタウ蛋白質

Tau Protein as a New Regulator of Cellular Prion Protein Transcription.

• Laia Lidón
• Cristina Vergara
• Isidro Ferrer
• Félix Hernández
• Jesús Ávila
• Jose A Del Rio
• Rosalina Gavín

抄録

細胞性プリオン蛋白質（PrP）は、異常に処理され、プロテアーゼ耐性を持つPrPになると、伝達性海綿状脳症（TSE）の主な原因となる。PrPの生理機能には、酸化ストレスや興奮毒性に対する保護機能が含まれています。PrPは、アルツハイマー病（AD）の進行に重要な役割を果たすタウの蓄積や修飾を抑制します。誤ったタンパク質の蓄積に加えて、ADの初期段階では、活性酸素種（ROS）マーカーとPrPのレベルの両方が増加して表示されます。しかし、PrPの上昇の要因は不明である。そこで、本研究の目的は、PrPの過剰発現を促進する様々な分子アクターを明らかにすることであった。我々は、ADの初期段階を模倣するために、βアミロイド由来の拡散性リガンド（ADDL）やタウ細胞処理、活性酸素の発生などを用いて、ヒトPRNPプロモーター活性におけるそれらの特異的な役割を明らかにした。さらに、PRNPプロモーター配列の特定の化学的阻害剤や部位特異的変異を用いて、PRNP転写に関与する主要な転写因子の寄与を解析した。その結果、タウがADDL治療や活性酸素レベルとは無関係にPrP発現の新たなモジュレーターであることを明らかにした。最後に、JNK/c-jun-AP-1経路がタウによるPRNP転写活性の増加には関与しているが、活性酸素に対するプロモーター応答には関与していないことを発見した。

Cellular prion protein (PrP) is largely responsible for transmissible spongiform encephalopathies (TSEs) when it becomes the abnormally processed and protease resistant form PrP. Physiological functions of PrP include protective roles against oxidative stress and excitotoxicity. Relevantly, PrP downregulates tau levels, whose accumulation and modification are a hallmark in the advance of Alzheimer's disease (AD). In addition to the accumulation of misfolded proteins, in the initial stages of AD-affected brains display both increased reactive oxygen species (ROS) markers and levels of PrP. However, the factors responsible for the upregulation of PrP are unknown. Thus, the aim of this study was to uncover the different molecular actors promoting PrP overexpression. In order to mimic early stages of AD, we used β-amyloid-derived diffusible ligands (ADDLs) and tau cellular treatments, as well as ROS generation, to elucidate their particular roles in human PRNP promoter activity. In addition, we used specific chemical inhibitors and site-specific mutations of the PRNP promoter sequence to analyze the contribution of the main transcription factors involved in PRNP transcription under the analyzed conditions. Our results revealed that tau is a new modulator of PrP expression independently of ADDL treatment and ROS levels. Lastly, we discovered that the JNK/c-jun-AP-1 pathway is involved in increased PRNP transcription activity by tau but not in the promoter response to ROS.