ロイコトリエン受容体拮抗薬は、ADAMsを阻害し、MICAの脱落を抑制することで、HCCの治療効果を高める

Leukotriene receptor antagonists enhance HCC treatment efficacy by inhibiting ADAMs and suppressing MICA shedding.

• Jun Arai
• Kaku Goto
• Yumi Otoyama
• Yoko Nakajima
• Ikuya Sugiura
• Atsushi Kajiwara
• Masayuki Tojo
• Yuki Ichikawa
• Shojiro Uozumi
• Yuu Shimozuma
• Manabu Uchikoshi
• Masashi Sakaki
• Hisako Nozawa
• Ryo Nakagawa
• Ryosuke Muroyama
• Naoya Kato
• Hitoshi Yoshida

抄録

我々は、先のゲノムワイド関連研究において、MHC クラス I 関連鎖 A（MICA）と C 型慢性肝炎患者における肝細胞癌（HCC）の発症との関連を明らかにした。最近の研究では、ADAM9を含むA disintegrin and metalloproteases（ADAM）がHCCにおけるMICAシェダーゼであり、ADAMを抑制することでmMICAが増加することが明らかになり、mMICA-NK標的治療の合理性が示されました。さらに、レゴラフェニブがADAM9を転写・翻訳的に抑制することを示した。FDA承認薬のライブラリをスクリーニングし、ADAM9のより効率的な阻害剤を検討した。様々な候補薬を投与した後のmMICAの発現をフローサイトメトリーで評価した結果、ロイコトリエン受容体拮抗薬がADAM9阻害薬の候補として同定された。さらに、ロイコトリエン受容体拮抗薬単独またはレゴラフェニブとの併用では、ADAM9の機能を介してロイコトリエンC4およびD4によってダウンレギュレーションされたmMICAがアップレギュレーションされた。本研究は、ロイコトリエン受容体拮抗薬が、HCCにおけるADAM9の免疫学的制御と抑制のための新規薬剤として開発される可能性を示している。さらに、ロイコトリエン受容体拮抗薬は、従来のマルチキナーゼ阻害薬との併用療法のパートナーとして、HCCの管理と治療に有効性を高めた治療戦略を開発するために検討されるべきである。

In our previous genome-wide association study, we demonstrated the association between MHC class I-related chain A (MICA) and hepatocellular carcinoma (HCC) development in patients with chronic hepatitis C. Increasing membrane-bound MICA (mMICA) in cancer cells by reducing MICA sheddases facilitates natural killer (NK) cell-mediated cytotoxicity. Our recent study clarified that A disintegrin and metalloproteases (ADAM), including ADAM9, are MICA sheddases in HCC, and that the suppression of ADAMs increases mMICA, demonstrating the rationality of mMICA-NK targeted therapy. Furthermore, we showed that regorafenib suppresses ADAM9 transcriptionally and translationally. A library of FDA-approved drugs was screened for more efficient inhibitors of ADAM9. Flow cytometry evaluation of the expression of mMICA after treatment with various candidate drugs identified leukotriene receptor antagonists as potential ADAM9 inhibitors. Furthermore, leukotriene receptor antagonists alone or in combination with regorafenib upregulated mMICA, which was in turn downregulated by leukotriene C4 and D4 via ADAM9 function. Our study demonstrates that leukotriene receptor antagonists could be developed as novel drugs for immunological control and suppression of ADAM9 in HCC. Further, leukotriene receptor antagonists should be explored as combination therapy partners with conventional multi-kinase inhibitors for developing therapeutic strategies with enhanced efficacies for HCC management and treatment.