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ベンゾフェナントリジンアルカロイドは、TMEM16AのCa活性化Clチャネルを阻害することにより、肺腺癌を抑制する
Benzophenanthridine alkaloids suppress lung adenocarcinoma by blocking TMEM16A Ca-activated Cl channels.
PMID: 32683500 DOI: 10.1007/s00424-020-02434-w.
抄録
膜貫通メンバー16A（TMEM16A）がコードするCa活性化Clチャネルが、腫瘍形成の制御に重要な役割を果たしていることを示唆する証拠が増えてきている。したがって、特異的で強力なTMEM16A阻害剤は、癌の治療に有用である可能性があると提案されている。薬物スクリーニングの際に、ベンゾフェナントリジンアルカロイド（サンギナリン、塩化サンギナリウム、硝酸サンギナリン、エトキシサンギナリン、チェレリスリン、およびジヒドロサンギナリン）が組換えTMEM16A電流を強力に阻害することを見出した。試験した6種のベンゾフェナントリジンアルカロイドのTMEM16A阻害のIC値とE値はそれぞれ5.6-12.3μMと77-91%であった。また、これらのベンゾフェナントリジン系アルカロイドは、LA795肺腺癌細胞の内因性TMEM16A電流と増殖、遊走および誘導アポトーシスを有意に抑制した。これらのデータは、ベンゾフェナントリジンアルカロイドが新規のTMEM16A阻害剤であり、特定の癌治療に有用であることを示している。また、これらの知見は、TMEM16A阻害剤の開発に向けた新たな知見を提供するものである。
An increasing amount of evidence suggests that transmembrane member 16A (TMEM16A)-encoded Ca-activated Cl channels play a crucial role in regulating tumorigenesis. Therefore, specific and potent TMEM16A inhibitors have been proposed to potentially be useful for the treatment of cancer. During drug screening, we found that benzophenanthridine alkaloids (sanguinarine, sanguinarium chloride, sanguinarine nitrate, ethoxysanguinarine, chelerythrine, and dihydrosanguinarine) potently inhibited the recombinant TMEM16A current. The IC and E values for TMEM16A inhibition of six tested benzophenanthridine alkaloids were 5.6-12.3 μM and 77-91%, respectively. These benzophenanthridine alkaloids also significantly inhibited the endogenous TMEM16A currents and proliferation, migration, and induced apoptosis in LA795 lung adenocarcinoma cells. These data demonstrate that benzophenanthridine alkaloids are novel TMEM16A inhibitors and are potentially useful in specific cancer therapies. These findings also provide new insight for the development of TMEM16A inhibitors.