肉腫患者の代替スプライシングの系統的プロファイリングから、腫瘍の微小環境と免疫細胞に関連した新しい予後バイオマーカーが明らかになった

Systematic Profiling of Alternative Splicing for Sarcoma Patients Reveals Novel Prognostic Biomarkers Associated with Tumor Microenvironment and Immune Cells.

• Chuan Hu
• Yuanhe Wang
• Chuan Liu
• Rui Shen
• Bo Chen
• Kang Sun
• Huili Rao
• Lin Ye
• Jianjun Ye
• Shaoqi Tian

抄録

背景 背景 代替スプライシング（AS）イベントは腫瘍予後の新しいバイオマーカーであるが、肉腫患者におけるASイベントの役割は不明である。材料および方法 肉腫コホートのRNA-seqおよび臨床病理学的データをTCGAデータベースから抽出し、ASイベントに関するデータをTCGASpliceSeqデータベースからダウンロードした。一変量Cox分析、LASSO回帰分析、および多変量Cox分析を行い、全生存期間（OS）および無病生存期間（DFS）に関連するASイベントを決定した。独立変数に基づいて2つのノモグラムを作成し、サブグループ解析を行った。ノモグラムの評価には、曲線下面積（AUC）、検量線、決定曲線分析（DCA）を用いた。次に、CIBERSORTおよびESTIMATEパッケージを用いて、それぞれ免疫細胞割合および腫瘍微小環境（TME）スコアを決定した。ASイベントベースのクラスターとTMEと免疫細胞との関連を調べた。結果 OS関連のASイベントとして1945件、DFS関連のASイベントとして1831件を同定した。ASイベントと臨床データに基づいた2つのノモグラムを確立し、ノモグラムのAUCは0.807～0.894の範囲であった。検量線とDCAはノモグラムの優れた性能を示した。また、ASイベントに基づくクラスタとOS、DFS、免疫スコア、ストローマスコア、10個の免疫細胞との間には明確な関係があることが示された。結論 本研究は、AS イベントが肉腫患者の新たな予後バイオマーカーであり、TME と免疫細胞に関連している可能性があることを示した。

BACKGROUND Alternative splicing (AS) events is a novel biomarker of tumor prognosis, but the role of AS events in sarcoma patients remains unclear. MATERIAL AND METHODS RNA-seq and clinicopathologic data of the sarcoma cohort were extracted from the TCGA database and data on AS events were downloaded from the TCGASpliceSeq database. Univariate Cox analysis, LASSO regression analysis, and multivariate Cox analysis were performed to determine the overall survival (OS)- and disease-free survival (DFS)-related AS events. Two nomograms were developed based on the independent variables, and subgroup analysis was performed. The area under the curve (AUC), calibration curve, and decision curve analysis (DCA) were used to evaluate the nomograms. Then, we used the CIBERSORT and ESTIMATE package to determine the immune cell proportion and tumor microenvironment (TME) score, respectively. The associations between AS events-based clusters and TME and immune cells were studied. RESULTS We identified 1945 and 1831 AS events as OS- and DFS-related AS events, respectively. Two nomograms based on the AS events and clinical data were established and the AUCs of nomograms ranged from 0.807 to 0.894. The calibration curve and DCA showed excellent performance of nomograms. In addition, the results indicated the distinct relationships between AS events-based clusters and OS, DFS, immune score, stromal score, and 10 immune cells. CONCLUSIONS Our study indicated that AS events are novel prognostic biomarkers for sarcoma patients that may be associated with the TME and immune cells.