非小細胞肺癌におけるPD-L1発現の空間的不均一性とPD-L1免疫組織化学の誤分類リスク

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Lung Cancer.2020 Jul;147:91-98. S0169-5002(20)30534-1. doi: 10.1016/j.lungcan.2020.07.012.Epub 2020-07-13.

非小細胞肺癌におけるPD-L1発現の空間的不均一性とPD-L1免疫組織化学の誤分類リスク

Spatial heterogeneity of PD-L1 expression and the risk for misclassification of PD-L1 immunohistochemistry in non-small cell lung cancer.

Shani Ben Dori
Asaf Aizic
Edmond Sabo
Dov Hershkovitz

PMID: 32683207 DOI: 10.1016/j.lungcan.2020.07.012.

抄録

背景:

非小細胞肺癌（NSCLC）におけるPD-L1発現の腫瘍内不均一性は、免疫療法を受ける患者の不正確な層別化につながる可能性がある。本研究の目的は、PD-L1発現の不正確な診断のリスクに対するさまざまな因子の影響を定量化することであった。

BACKGROUND: Intra-tumor heterogeneity for PD-L1 expression in non-small cell lung cancer (NSCLC) might lead to inaccurate stratification of patients to immunotherapy. The purpose of this research was to quantitate the effect of different factors on the risk of inaccurate diagnosis of PD-L1 expression.

方法:

MATLABソフトウェアを用いて、PD-L1タンパク質発現の異なる分画、分布およびクラスタリング、およびモデル化された腫瘍のサブセット（生検を表す）における偽陽性および陰性診断に対するそれらの影響をモデル化した。さらに、PD-L1染色された臨床NSCLC症例のランダムセグメントとスライド全体のPD-L1状態の一致を評価した。

METHODS: MATLAB software was used to model tumor with a different fraction, distribution and clustering of PD-L1 protein expression and their effect on false positive and negative diagnosis in subsets of the modeled tumor (representing biopsies). Additionally, we evaluated the agreement between PD-L1 status in random segments and whole slides of PD-L1 stained clinical NSCLC cases.

結果:

我々のコンピュータベースのモデルは、PD-L1陽性細胞の割合がカットオフ値に近づくと、エラー率が有意に増加することを示した（腫瘍細胞の40～60％、20％以下、80％以上でのPD-L1陽性のエラー率はそれぞれ33.33％、0.45％、0.74％、P<0.0001）。さらに、生検サイズはエラー率と負の相関を示し(P<0.0001)、PD-L1陽性細胞のより大きなクラスタはより高いエラー率と関連していた(P<0.0001)。臨床サンプルを解析した結果，カットオフ値に近いPD-L1発現が陽性の症例では誤差率が高くなるというコンピュータモデルの結果を支持した．コンピュータモデルと臨床解析に基づき、生検サイズと生検中のPD-L1陽性細胞の割合に基づいて誤差率を予測するモデルを開発した。

RESULTS: Our computer-based model showed a significant increase in error rate when the fraction of PD-L1 positive cells was closer to the cut-off value (error rate of 33.33 %, 0.45 % and 0.74 % for PD-L1 positivity in 40-60%, ≤20 % and ≥80 % of tumor cells, respectively, P < 0.0001). In addition, biopsy size showed negative correlation with error rate (P < 0.0001) and larger clusters of PD-L1 positive cells were associated with higher error rate (P < 0.0001). Analysis of the clinical samples supported those of the computer-based model with higher error rate in cases with positive PD-L1 expression closer to the cutoff value. Based on our computerized model and clinical analysis, we developed a model to predict error rate based on biopsy size and the fraction of PD-L1 positive cells in the biopsy.

結論:

PD-L1発現のための小さな生検の分析は、有意なエラー率と関連している可能性がある。提示されたモデルは、検査結果の解釈が慎重に行われるべきエラーのリスクが高い症例を特定するために使用することができる。

CONCLUSION: Analysis of small biopsies for PD-L1 expression might be associated with significant error rate. The model presented can be used to identify cases with increased risk for error in whom interpretation of the test results should be made with caution.