低リスクの小児急性骨髄性白血病における良好な転帰を維持しつつ、アントラサイクリンの累積曝露を減らす戦略

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Leuk. Res..2020 Jul;96:106421. S0145-2126(20)30126-0. doi: 10.1016/j.leukres.2020.106421.Epub 2020-07-12.

低リスクの小児急性骨髄性白血病における良好な転帰を維持しつつ、アントラサイクリンの累積曝露を減らす戦略

A strategy to reduce cumulative anthracycline exposure in low-risk pediatric acute myeloid leukemia while maintaining favorable outcomes.

Himalee S Sabnis
Katherine A Minson
Caitlin Monroe
Kristen Allen
Jonathan L Metts
Todd M Cooper
William G Woods
Sharon M Castellino
Frank G Keller

PMID: 32683126 DOI: 10.1016/j.leukres.2020.106421.

抄録

背景:

リスク分類の進歩により、低リスク小児急性骨髄性白血病（LR-AML）の3年無病生存率（DFS）および全生存率（OS）は、それぞれ約70％および85％にまで改善した。LR-AMLは、良好な細胞遺伝学的・分子学的特徴を有し、かつ早期に治療効果が得られることで定義される。しかし、現在の小児がんグループ（COG）におけるアントラサイクリン系薬剤の累積曝露量は、ドキソルビシン換算で540mg/mに達しており、非感染性左室収縮機能障害（LVSD）の発生率は15％に達している。これは、これらの患者における毒性の主な原因であり、再発例でのアントラサイクリン系薬剤の使用を妨げるものである。したがって、優れた転帰を維持しながら心毒性を低減する戦略が必要である。

BACKGROUND: Advances in risk stratification have improved the 3-year disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) of low-risk pediatric acute myeloid leukemia (LR-AML) to approximately 70 % and 85 % respectively. LR-AML is defined by favorable cytogenetic/molecular features and/or optimal early response to therapy. However, cumulative anthracycline exposure in contemporary Children's Oncology Group (COG) regimens approach a doxorubicin equivalent exposure of 540 mg/m; with rates of non-infection related left ventricular systolic dysfunction (LVSD) approaching 15 %. This is a major cause of toxicity in these patients and precludes the further use of anthracyclines in the relapsed setting; therefore, strategies that reduce cardiotoxicity while maintaining excellent outcomes are needed.

患者および方法:

2011年から2016年までの間に、27人の小児LR-AML患者がアントラサイクリンを減量したアプローチ（アフラック-AMLレジメン）で治療を受けた。患者は高用量シタラビン含有3コースを含む4コースの治療を受け、ドキソルビシン換算の累積曝露量は390mg/mで、現行のCOGレジメンと比較してアントラサイクリン投与量が28％減少した。

PATIENTS AND METHODS: Twenty-seven pediatric patients with LR-AML were treated with an anthracycline-reduced approach (Aflac-AML regimen) between 2011 and 2016. Patients received four courses of therapy including three high-dose cytarabine containing courses and a cumulative doxorubicin equivalent exposure of 390 mg/m, a 28 % reduction in anthracycline dosing compared to current COG regimens.

結果:

導入I（最初の化学療法サイクル）終了時から3年間のDFSは70.0％、OSは85.5％であり、追跡期間中央値は3.2年であった。これらの生存期間は、現在のLR-AMLレジメンと同等である。治療中に非感染性LVSDを発症した患者は2例のみであり、さらに重要なことは、治療終了後にLVSDを発症した患者は1例もいなかったことである。

RESULTS: The 3-year DFS and OS was 70.0 % and 85.5 % respectively, from end of Induction I (first chemotherapy cycle) with a median follow-up of 3.2 years. These survival outcomes are comparable to current LR-AML regimens. Only two patients developed non-infection related LVSD during therapy and more importantly, none developed LVSD after completion of therapy.

結論:

これらの知見は、アントラサイクリン系化学療法を減らすことで、LR-AMLの治療成績を維持し、結果として心臓毒性を低減できることを示唆している。この新しい化学療法のバックボーンは、小児のLR-AMLにおける使用法をさらに検証するために、現在、プロスペクティブ試験（NCT04326439）が実施されている。

CONCLUSION: These findings suggest that LR-AML outcomes can be maintained using a reduced anthracycline chemotherapy regimen, resulting in lower cardiac toxicity. This new chemotherapy backbone is now being tested prospectively (NCT04326439) to further validate its use in pediatric LR-AML.