死後アルツハイマー病脳における小胞体-ミトコンドリア結合タンパク質の破壊

Disruption of endoplasmic reticulum-mitochondria tethering proteins in post-mortem Alzheimer's disease brain.

• Dawn H W Lau
• Sebastien Paillusson
• Naomi Hartopp
• Huzefa Rupawala
• Gábor M Mórotz
• Patricia Gomez-Suaga
• Jenny Greig
• Claire Troakes
• Wendy Noble
• Christopher C J Miller

抄録

小胞体（ER）とミトコンドリア間のシグナル伝達は、多くの重要な神経細胞機能を制御しているが、その多くはアルツハイマー病で障害されている。さらに、アルツハイマー病の細胞モデルやトランスジェニックモデルでは、ER-ミトコンドリアシグナルの損傷が見られます。しかし、ヒトのアルツハイマー病脳でER-ミトコンドリアシグナル伝達が変化していることを示す証拠はまだほとんどない。ER-ミトコンドリアシグナル伝達は、VAPBとミトコンドリア膜タンパク質PTPIP51との間の相互作用によって媒介され、ミトコンドリア表面へのERの領域をリクルートして"テザー"するように作用する。VAPB-PTPIP51のテザーは、ミトコンドリアへのカフェロム小胞体貯蔵物の送達、ミトコンドリアATP産生、オートファジー、シナプス活性を含む多くの小胞体-ミトコンドリアシグナル伝達機能を制御することが知られています。ここでは、死後のコントロール脳とアルツハイマー病脳におけるVAPB-PTPIP51テザーの機能を調べています。その結果、アルツハイマー病末期の小脳ではVAPBとPTPIP51が消失していることが明らかになった。近接ライゲーションアッセイを用いて、コントロール、Braak期III-IV（初期・中期認知症）、Braak期VI（重度認知症）の各症例の側頭皮質錐体ニューロンと小脳プルキンエ細胞ニューロンにおけるVAPB-PTPIP51相互作用の定量化を行った。アルツハイマー病では錐体細胞が退化するのに対し、プルキンエ細胞は退化しない。これらの研究により、BraakステージIII-IVの錐体細胞ではVAPB-PTPIP51のテザーが障害されているが、プルキンエ細胞では障害されていないことが明らかになった。このように、我々は死後のアルツハイマー病脳における新たな病原性イベントを同定した。本研究で得られた知見のアルツハイマー病のメカニズムへの示唆について議論する。

Signaling between the endoplasmic reticulum (ER) and mitochondria regulates a number of key neuronal functions, many of which are perturbed in Alzheimer's disease. Moreover, damage to ER-mitochondria signaling is seen in cell and transgenic models of Alzheimer's disease. However, as yet there is little evidence that ER-mitochondria signaling is altered in human Alzheimer's disease brains. ER-mitochondria signaling is mediated by interactions between the integral ER protein VAPB and the outer mitochondrial membrane protein PTPIP51 which act to recruit and "tether" regions of ER to the mitochondrial surface. The VAPB-PTPIP51 tethers are now known to regulate a number of ER-mitochondria signaling functions including delivery of Cafrom ER stores to mitochondria, mitochondrial ATP production, autophagy and synaptic activity. Here we investigate the VAPB-PTPIP51 tethers in post-mortem control and Alzheimer's disease brains. Quantification of ER-mitochondria signaling proteins by immunoblotting revealed loss of VAPB and PTPIP51 in cortex but not cerebellum at end-stage Alzheimer's disease. Proximity ligation assays were used to quantify the VAPB-PTPIP51 interaction in temporal cortex pyramidal neurons and cerebellar Purkinje cell neurons in control, Braak stage III-IV (early/mid-dementia) and Braak stage VI (severe dementia) cases. Pyramidal neurons degenerate in Alzheimer's disease whereas Purkinje cells are less affected. These studies revealed that the VAPB-PTPIP51 tethers are disrupted in Braak stage III-IV pyramidal but not Purkinje cell neurons. Thus, we identify a new pathogenic event in post-mortem Alzheimer's disease brains. The implications of our findings for Alzheimer's disease mechanisms are discussed.

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