ギンコライドAはPXRを活性化することで細菌の転座を抑制し、実験的肝硬変において抗菌ペプチドReg 3Aを改善する

Ginkgolide-A attenuates bacterial translocation through activating PXR and improving antimicrobial peptide Reg 3A in experimental cirrhosis.

• Sundhar Mohandas
• Balasubramaniyan Vairappan

抄録

背景と目的:

細菌転座（BT）は、肝硬変患者における疾患の進行や予後不良と強く関連している。肝硬変における細菌転座の制御におけるプレグナンX受容体（PXR）の役割は不明である。我々はこれまでに、天然のPXRリガンドであるギンコライドA（GA）が、腸-肝臓軸に沿った炎症を抑え、小腸タイトジャンクション（TJ）を保護することで、肝硬変マウスのBTを減少させることを示した。ここでは、実験的肝硬変におけるBTの調節におけるPXRと関連する抗菌ペプチド（AMP）の活性化におけるGAの効果を調べることを目的とした。

BACKGROUND AND AIMS: Bacterial translocation (BT) is strongly associated with disease progression and poor outcome in cirrhotic patients. The role of Pregnane X receptor (PXR) in regulating bacterial translocation in cirrhosis is unknown. We previously showed that Ginkgolide-A (GA), a natural PXR ligand, attenuated BT in cirrhotic mice by abrogating inflammation along the gut-liver-axis, and by protecting small intestinal tight junctions (TJ). Here, we aimed to investigate the effect of GA in activating PXR and associated antimicrobial peptides (AMPs) in regulating BT in experimental cirrhosis.

方法:

雄性スイスアルビノマウスにCCl（0.5ml/kg体重、i.p.週2回）を12週連続で投与した。12週目以降は、マウスを無作為に割り付け、GA（100mg/kg体重、経口）を2週間毎日投与した。投与終了時に、分子生物学的研究のために血液、腸および肝臓組織を採取した。

METHODS: Male Swiss albino mice were administered CCl (0.5 ml/kg body-weight, i.p twice a week) for 12 consecutive weeks. After the 12th week, mice were randomized and administered with GA (100-mg/kg body-weight, oral) every-day for 2 weeks. At termination, blood, gut and liver tissues were collected for molecular studies.

結果:

肝硬変マウスにGAを投与すると、小腸PXRとRegenerating family member 3 alpha（Reg3A）の発現が有意に増加し、それ以外の場合はCCl4肝硬変マウスで減少した。さらに、ナイーブマウスと比較して、肝硬変マウスの小腸と肝臓では、ラクトバチルスの発現が有意に減少し、バクテロイデスとエンテロコッカス16s rRNAの発現が増加した。肝硬変マウスへの GA の処置はかなり肝臓への腸の過成長および Enterococcus および Bacteroides の転座を減らしました。さらに、GA投与により、CCl肝硬変マウスで増加した腸管透過性とBTマーカーsoluble-CD14（sCD14）が有意に減少した。

RESULTS: GA treatment to cirrhotic mice significantly increased the expression of small intestinal PXR and Regenerating family member 3 alpha (Reg3A), which were otherwise reduced in CCl4 cirrhotic mice. Moreover, compared to naive mice a significantly reduced Lactobacillus, and increased Bacteroides and Enterococcus 16s rRNA levels were observed in the small intestine and liver of cirrhotic mice. Treatment with GA to cirrhotic mice significantly reduced intestinal overgrowth and translocation of Enterococcus and Bacteroides to the liver. Furthermore, GA treatment significantly attenuated intestinal permeability and BT marker soluble-CD14 (sCD14), which were increased in CCl cirrhotic mice.

結論:

肝硬変マウスにGAを投与すると、PXRとReg3Aの発現が改善され、BTが抑制されることを初めて明らかにしました。

CONCLUSION: The study showed for the first time that, GA treatment to cirrhotic rodents attenuates BT, by improving PXR and Reg3A expression.

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