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C3はC5とは独立して炎症性皮膚発癌を駆動する
C3 Drives Inflammatory Skin Carcinogenesis Independently of C5.
PMID: 32682912 DOI: 10.1016/j.jid.2020.06.025.
抄録
皮膚扁平上皮癌（cSCC）などの非黒色腫皮膚癌は、最も一般的な癌の形態であり、紫外線や化学発癌物質による上皮のDNA損傷の結果として発生することがある。補体系ががん免疫監視に関与しているという証拠が増えてきているが、cSCCにおける補体の役割は明らかになっていない。ここでは、補体遺伝子がcSCC患者の組織で発現しており、C3活性化フラグメントがcSCC生検に存在し、補体の活性化を示唆していることを示す。化学的に誘発されたcSCCの2段階のマウスモデルにおいて、様々な補体欠損マウスを用いて、7,12-ジメチルベンズ[a]アントラセン（DMBA）の不顕性投与により上皮細胞に発がん性の突然変異を引き起こし、12-O-テトラデカノイルフェノール-13-アセテート（TPA）がこれらの細胞の増殖を促進した。C3欠損マウスでは腫瘍負担が有意に減少したが、C5aR1、C5aR2、C3aRを欠損したマウスでは逆の表現型が観察された。さらに、膜攻撃複合体（MAC）を形成できないマウスでは、腫瘍の進行は変化しなかった。C3欠損は、DMBA治療単独での癌反応には影響を与えなかったが、TPA誘発炎症時の表皮過形成を減少させた。これらのデータをまとめると、C5aやMACの下流生成とは無関係に、C3が慢性皮膚炎症時の腫瘍形成を駆動していることが示された。
Non-melanoma skin cancer, such as cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC), is the most common form of cancer and can occur as a consequence of DNA damage to the epithelium by UV radiation or chemical carcinogens. There is growing evidence that the complement system is involved in cancer immune-surveillance, however its role in cSCC remains unclear. Here we show that complement genes are expressed in tissue from patients with cSCC and C3 activation fragments are present in cSCC biopsies indicating complement activation. Using a range of complement deficient mice in a two-stage mouse model of chemically-induced cSCC, where a subclinical dose of 7,12-dimethylbenz[a]anthracene (DMBA) causes oncogenic mutations in epithelial cells and 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) promotes the outgrowth of these cells, we found that C3 deficient mice displayed a significantly reduced tumor burden, whilst an opposite phenotype was observed in animals lacking C5aR1, C5aR2 and C3aR. In addition, in mice unable to form the membrane-attack complex (MAC) the tumor progression was unaltered. C3 deficiency did not affect the cancer response to DMBA treatment alone, but reduced the epidermal hyperplasia during TPA-induced inflammation. Collectively these data indicate that C3 drives tumorigenesis during chronic skin inflammation, independently of the downstream generation of C5a or MAC.
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