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ラットモデルにおけるβ-N-メチルアミノ-アラニン誘発性発達神経毒性に対する保護剤としてのアミノ酸の評価
Evaluating amino acids as protectants against β-N-methylamino-l-alanine-induced developmental neurotoxicity in a rat model.
PMID: 32682829 DOI: 10.1016/j.taap.2020.115140.
抄録
神経変性におけるβ-N-メチルアミノ-L-アラニン（BMAA）の役割を支持する証拠が蓄積されていることから、BMAAの毒性のメカニズムとモードを解明し、潜在的な予防・治療戦略の探索を促進することが必要である。本研究では、L-セリンの蛋白質へのBMAAの誤取り込み機構の仮説に基づき、BMAA誘発性神経毒性の治療法として、L-セリンの毎日の補給が可能であることが示唆された。誤結合の代替として、BMAAの毒性は、一部では水酸基含有アミノ酸との結合に対する高い親和性に起因している可能性があり、水酸基含有l-セリンの過剰な食事はBMAAと結合してその毒性を減少させることで保護を提供する可能性があるという仮説が立てられた。さらに、l-セリンは、ASCT2での競合的取り込みによりBMAAのヒト細胞への取り込みを減少させ、LAT1での競合的取り込みによりl-フェニルアラニン、SNAT2での競合的取り込みによりl-アラニンもまた、BMAAのヒト細胞への取り込みを減少させることができる。そこで、本研究の目的は、スプラーグ・ドーレー・ラットモデルにおける新生児のBMAA曝露の影響を軽減するために、l-セリン、l-フェニルアラニン、およびl-アラニンの保護価値を決定することであった。l-フェニルアラニンによる前処理により、ほとんどの場合、観察された行動異常と神経病理が60-70％減少した。l-セリンもまた、行動異常と神経病理の一部、特に顕著な脊髄神経細胞の喪失を減少させるのに有効であった。しかし、l-セリンの保護効果は、l-セリンで処理した対照の雄ラットで観察された神経障害によって難読化された。l-アラニンは、BMAA誘発神経毒性に対する保護には効果がなく、競争的なアミノ酸取り込みがBMAA誘発神経毒性に対する保護においてマイナーな役割を果たしていることを示唆している。
With accumulating evidence that supports the role of β-N-methylamino-l-alanine (BMAA) in neurodegeneration, it is necessary to elucidate the mechanisms and modes of BMAA toxicity so as to facilitate the search for potential preventative/therapeutic strategies. Daily supplementation with l-serine was suggested as a possible therapy to treat BMAA-induced neurotoxicity, based on the hypothesized mechanism of BMAA misincorporation into proteins for l-serine. As an alternative to misincorporation, it was hypothesized that BMAA toxicity may, in part, be due to its high affinity for associating with hydroxyl group-containing amino acids, and that a dietary excess of the hydroxyl-containing l-serine might offer protection by binding to BMAA and reducing its toxicity. Additionally, l-serine can also reduce the uptake of BMAA into human cells by competitive uptake at ASCT2, and l-phenylalanine, by competitive uptake at LAT1, and l-alanine, by competitive uptake at SNAT2, can also reduce BMAA uptake into human cells. The aim of this study was therefore to determine the protective value of l-serine, l-phenylalanine and l-alanine in reducing the effects of neonatal exposure to BMAA in a Sprague Dawley rat model. Pre-treatment with l-phenylalanine reduced the observed behavioral abnormalities and neuropathologies by 60-70% in most cases. l-serine was also effective in reducing some of the behavioral abnormalities and neuropathologies, most markedly spinal cord neuronal loss. However, the protective effect of l-serine was obfuscated by neuropathies that were observed in l-serine-treated control male rats. l-alanine had no effect in protecting against BMAA-induced neurotoxicity, suggesting that competitive amino acid uptake plays a minor role in protecting against BMAA-induced neurotoxicity.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.