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GLP-1受容体とグルカゴン受容体のデュアルアゴニストによって媒介される偏ったアゴニズムの評価
Evaluation of biased agonism mediated by dual agonists of the GLP-1 and glucagon receptors.
PMID: 32682761 DOI: 10.1016/j.bcp.2020.114150.
抄録
肥満、糖尿病、およびそれらの併存疾患などの代謝性疾患は、世界規模で最も深刻な健康問題の一つとして収束しています。選択的グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1R）受容体（GLP-1R）アゴニストは、2型糖尿病および肥満症の主要な治療薬の一つです。1つの薬剤で複数の代謝標的の調節を可能にするポリファーマコロジー的アプローチは、治療成績を向上させる可能性のある手段として浮上しています。現在開発中の数多くのペプチドの中には、GLP-1R、グルカゴン受容体（GCGR）、グルコース依存性インスリン刺激性ペプチド受容体（GIPR）、または3つの受容体すべてを標的とした二重または三重ペプチドアゴニストとして開発されたものがあり、これらのペプチドの多くは臨床試験に入っている。多くのリガンドが臨床試験に入っているにもかかわらず、現在の開発は、結合選択性を超えたこれらのリガンドの潜在的な薬理学的特性のスペクトルについての限られた理解に基づいているに過ぎない。本研究では、GLP-1RとGCGRの両方を標的とするアゴニストが偏ったアゴニズムを示す可能性を検討し、Gsタンパク質の近位活性化、cAMP蓄積、pERK1/2およびβ-アレスチンリクルートの活性を比較した。GLP-1R対GCGRの相対的なcAMP産生活性が異なる3つの異なるデュアルアゴニスト、「ペプチド15」、MEDI0382およびSAR425899、およびGLP-1R、GCGRおよびGIPRの1つのトリアゴニストを検討した。その結果、すべての新規ペプチドは、受容体のいずれかのアゴニストに対して、またお互いに対して、明確な偏ったアゴニズムプロファイルを有することが明らかになった。これは、新規治療薬の合理的な最適化のためには、選択性、バイオアベイラビリティー、薬物動態とともに考慮する必要がある、この薬物クラスの薬理学の重要な特徴である。
Metabolic diseases such as obesity, diabetes, and their comorbidities have converged as one of the most serious health concerns on a global scale. Selective glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor (GLP-1R) agonists are one of the major therapeutics for type 2 diabetes and obesity. Polypharmacological approaches that enable modulation of multiple metabolic targets in a single drug have emerged as a potential avenue to improve therapeutic outcomes. Among numerous peptides under development are those targeting the GLP-1R and either the glucagon receptor (GCGR), glucose-dependent insulinotropic peptide receptor (GIPR) or all 3 receptors, as dual- or tri- peptide agonists. Despite many of them entering into clinical trials, current development has been based on only a limited understanding of the spectrum of potential pharmacological properties of these ligands beyond binding selectivity. In the present study, we examined the potential for agonists that target both GLP-1R and GCGR to exhibit biased agonism, comparing activity across proximal activation of Gs protein, cAMP accumulation, pERK1/2 and β-arrestin recruitment. Three distinct dual agonists that have different relative cAMP production potency for GLP-1R versus GCGR, "peptide 15", MEDI0382 and SAR425899, and one triagonist of the GLP-1R, GCGR and GIPR were examined. We demonstrated that all novel peptides have distinct biased agonism profiles relative to either of the cognate agonists of the receptors, and to each other. This is an important feature of the pharmacology of this drug class that needs to be considered alongside selectivity, bioavailability and pharmacokinetics for rational optimization of new therapeutics.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.