日本語AIでPubMedを検索
スキャフォールドハイブリダイゼーション戦略に基づく経口活性抗腫瘍剤としてのトファシチニブ誘導体の発見
Discovery of tofacitinib derivatives as orally active antitumor agents based on the scaffold hybridization strategy.
PMID: 32682202 DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112601.
抄録
本研究では、足場ハイブリダイゼーション法を用いて新規なトファシチニブアナログを設計・合成し、3 種類の胃癌細胞株に対する抗増殖活性を評価した結果、化合物 C18 が MGC-803 細胞株に対して 2.68μM の強力な阻害活性を示すことを明らかにした。化合物C18は、p38およびJNKシグナル伝達経路を活性化することにより、MGC-803細胞のコロニー形成を効果的に抑制し、細胞移動を抑制し、アポトーシスを誘導することができたが、MGC-803細胞の細胞周期分布には明らかな効果は認められなかった。また、C18はMGC-803細胞のミトコンドリア機能障害を引き起こす可能性があることが示唆された。また、インビボ抗腫瘍試験の結果、C18は明らかな全世界的毒性を伴わずにインビボで胃癌腫瘍の増殖を抑制できることが示された。
In this work, a novel series of tofacitinib analogs were designed and synthesized based on the scaffold hybridization strategy and then evaluated for their antiproliferative activity toward three gastric cancer cell lines, leading to the identification of compound C18 which exhibited potent inhibitory activity against MGC-803 cell lines with an IC value of 2.68 μM. Compound C18 could effectively inhibit the colony formation, suppress the cell migration and induce apoptosis of MGC-803 cells through activating the p38 and JNK signaling pathways, while C18 showed no obvious effect on the cell cycle distribution in MGC-803 cells. In addition, C18 could initiate mitochondrial dysfunction of MGC-803 cells. Besides, in vivo antitumor studies indicated that C18 could inhibit gastric cancer tumor growth in vivo without obvious global toxicity.
Copyright © 2020 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.